Tumore al seno metastatico: sacituzumab govitecan allunga la vita rispetto alla chemioterapia nel triplo negativo e ritarda la progressione nelle pazienti HR+/HER2-
Presentati all’ASCO i dati finali dello studio di fase III ASCENT su sacituzumab govitecan in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC, triple-negative breast cancer) metastatico recidivante o refrattario che hanno ricevuto due o più precedenti terapie sistemiche, almeno una delle quali per la malattia metastatica, che rappresentano attualmente lo standard of care in seconda linea di trattamento.
In un’analisi di follow-up condotta dalla chiusura del database, sacituzumab govitecan ha migliorato la sopravvivenza mediana libera da progressione rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (4,8 vs 1,7 mesi; HR: 0,41; p<0,0001) e ha esteso la sopravvivenza globale mediana (OS) di quasi cinque mesi (11,8 vs 6,9 mesi; HR: 0,51; p<0,0001) nella popolazione intent-to-treat (ITT). Il tasso di OS a due anni era del 20,5% (CI 95%: 15,4-26,1) nel braccio sacituzumab govitecan, rispetto al 5,5% (IC 95%: 2,8-9,4) nel braccio chemioterapia scelta dal medico.
Sacituzumab govitecan ha anche mostrato miglioramenti clinicamente significativi nella qualità della vita correlata alla salute (HRQoL, health-related quality of life) rispetto alla chemioterapia.
Questi risultati erano coerenti con l’analisi finale precedentemente pubblicata sul New England Journal of Medicine
“Oggi in Italia vivono più di 37mila persone con tumore della mammella metastatico”, afferma il Prof. Saverio Cinieri, Presidente AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica). “La forma triplo negativa, in cui rientrano il 15% delle diagnosi di carcinoma mammario, non presenta i recettori degli estrogeni, del progesterone e della proteina HER2. Questo significa che non risponde alla terapia ormonale e ai farmaci che hanno come bersaglio HER2. È la forma più aggressiva, in cui il rischio di ricaduta a distanza aumenta rapidamente a partire dalla diagnosi e raggiunge il picco nei primi tre anni. Lo studio ASCENT è importante perché dimostra che, grazie a una terapia mirata, è possibile migliorare significativamente non solo la sopravvivenza globale ma anche la qualità di vita, aspetto decisivo nel trattamento della malattia metastatica. Va, inoltre, considerato che il carcinoma mammario triplo negativo colpisce spesso donne giovani che si trovano nel pieno della loro vita familiare e professionale, come madri, mogli e lavoratici. In questi casi, la malattia ha un impatto profondo sull’intera famiglia. Da qui la necessità di opzioni terapeutiche innovative che garantiscano quantità e qualità di vita”.
Sacituzumab govitecan ha dimostrato miglioramenti clinicamente significativi rispetto alla chemioterapia in tutti e cinque i domini HRQoL primari, in modo coerente rispetto ai rapporti precedenti. Il TNBC metastatico è spesso associato a una significativa diminuzione della qualità della vita, in cui le pazienti possono essere sottoposte a diversi cicli di chemioterapia intensiva, e in questo contesto la valutazione dell’impatto dell’onere dei sintomi è particolarmente importante. Le variazioni rispetto al basale per sacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia erano -5,8 vs -9,4 nello stato di salute globale, -4,6 vs -13,5 nel funzionamento fisico, -8,4 vs -18,8 nel funzionamento nell’ambito del ruolo, 5,1 vs 14,0 nell’affaticamento e 2,8 vs 6.8 nel dolore.
Il profilo di sicurezza di sacituzumab govitecan è stato coerente con i rapporti precedenti. Le principali reazioni avverse correlate al trattamento di grado ≥3 per sacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia sono state diarrea (11% vs <1%), neutropenia (52% vs 33%), anemia (8% vs 5%) e neutropenia febbrile (6% vs 2%). Le interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi sono state ≤3% in entrambi i bracci.
Studio nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- fortemente pretrattate
Gilead Sciences ha annunciato, inoltre, i risultati positivi dell’analisi primaria dello studio di fase III TROPiCS-02 su sacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (TPC) in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- fortemente pretrattate che avevano ricevuto una precedente terapia endocrina, inibitori di CDK4/6 e da due a quattro linee di chemioterapia. Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) con una riduzione statisticamente e clinicamente significativa del 34% del rischio di progressione della malattia o di morte. La prima analisi ad interim dell’endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale (OS, overall survival) ha dimostrato una tendenza al miglioramento. Il dato di sopravvivenza non è ancora maturo; seguirà un’analisi successiva.
Anche questi risultati sono stati presentati sia in una sessione orale che in una conferenza stampa (abstract no. LBA1001) sabato 4 giugno, nel corso del Meeting annuale 2022 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Lo studio, a distanza di un anno, ha dimostrato che il 21% delle pazienti erano libere da progressione quando trattate con sacituzumab govitecan rispetto al 7% delle pazienti che avevano ricevuto TPC. I miglioramenti ottenuti nella PFS con sacituzumab govitecan sono stati coerenti anche nei sottogruppi chiave di pazienti, incluse le pazienti che avevano ricevuto precedentemente tre o più regimi chemioterapici per malattia metastatica (HR: 0.70; CI: 0.52-0.95), le pazienti con metastasi viscerali (HR: 0.66; CI: 0.53-0.83) e le pazienti anziane (≥65 anni; HR: 0.59; CI: 0.38-0.93).
Anche un’analisi pre-pianificata sulla qualità della vita – uno degli endpoint secondari che utilizza lo strumento EORTC QLQ-C30 – ha rilevato nella popolazione valutabile miglioramenti con sacituzumab govitecan (n=234) rispetto a coloro che avevano ricevuto TPC (n=207).
Il profilo di sicurezza di sacituzumab govitecan è risultato coerente con gli studi precedenti, senza evidenziare inattesi problemi di sicurezza in questa popolazione di pazienti. Le reazioni avverse correlate al trattamento di grado ≥3 più frequenti per sacituzumab govitecan rispetto al TPC sono state neutropenia (51% vs 38%), diarrea (9% vs 1%), leucopenia (9% vs 5%), anemia (6% vs 3%), fatigue (6% vs 2%), neutropenia febbrile (5% vs 4%).
Sacituzumab govitecan non è stato approvato da alcuna agenzia regolatoria per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-. La sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite per questa indicazione.
“Sacituzumab govitecan è un farmaco estremamente innovativo che sfrutta la capacità di un anticorpo in grado di andare a bersaglio di un target specifico sulle cellule tumorali, portando con sé un potente chemioterapico.
Questo permette da una parte una grande efficacia terapeutica, dall’altra di ridurre la tossicità legata all’esposizione delle cellule normali”, commenta il Dott. Giampaolo Bianchini, Responsabile del Gruppo mammella nel Dipartimento di oncologia dell’IRCSS Ospedale San Raffaele. E aggiunge: “Questa molecola è approvata dagli enti regolatori americani ed europei per la malattia triplo-negativa metastatica, e ad ASCO è stata confermata la sua capacità di dimezzare il rischio relativo di morte, un risultato che non ha precedenti in questo particolare tipo di tumore mammario particolarmente aggressivo. Per questa ragione siamo tutti in attesa della rimborsabilità del farmaco in Italia”.
E conclude: “Il nuovo studio presentato ad ASCO, relativo alla malattia metastatica HR+/HER2- fortemente pretrattata, ha dimostrato anche in questo sottogruppo che sacituzumab govitecan riduce significativamente il rischio di progressione rispetto all’uso della chemioterapia standard, rappresentando potenzialmente una nuova opzione di cura anche in questo setting con limitate opzioni terapeutiche. Sarà importante attendere anche i dati maturi relativi alla valutazione dell’impatto sulla sopravvivenza”.
Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC, triple negative breast cancer)
Il TNBC è il tipo di carcinoma mammario più aggressivo; rappresenta circa il 15% di tutti i casi. Il TNBC viene diagnosticato più frequentemente nelle donne più giovani e in premenopausa, ed è più diffuso tra le donne nere e ispaniche. Le cellule TNBC non hanno recettori per estrogeni e progesterone, e hanno un’espressione di HER2 limitata o assente. A causa di questo, le opzioni di trattamento sono estremamente limitate rispetto ad altri tipi di carcinoma mammario. Il TNBC ha maggiori probabilità di recidiva e di metastasi rispetto ad altri tipi di carcinoma mammario. Il tempo medio alla recidiva metastatica per il TNBC è di circa 2,6 anni, rispetto ai 5 anni per altri tumori al seno, e il tasso di sopravvivenza relativa a cinque anni è molto più basso. Tra le donne con TNBC metastatico, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 12%, rispetto al 28% di quelle con altri tipi di carcinoma mammario metastatico.
Il carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-
Il carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali/negativo per il recettore del fattore di crescita dell’epidermide umano 2 (HR+/HER2-) è il tipo più comune di cancro al seno, e rappresenta il 70% circa di tutti i nuovi casi, ovvero quasi 400.000 diagnosi ogni anno in tutto il mondo. Quasi un caso su tre di carcinoma mammario in stadio iniziale alla fine diventa metastatico e, tra le pazienti con malattia HR+/HER2- metastatica, il tasso relativo di sopravvivenza a cinque anni è del 30%. Poiché le pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico diventano resistenti alla terapia endocrina, la loro principale opzione di trattamento è limitata alla chemioterapia a singolo agente. In questo contesto, è comune ricevere diverse linee di regimi chemioterapici nel corso del trattamento, e la prognosi rimane sfavorevole.
Sacituzumab govitecan
Sacituzumab govitecan è un anticorpo-farmaco coniugato first-in-class (capostipite della sua classe) mirato al recettore Trop-2, un antigene di superficie cellulare altamente espresso in diversi tipi di tumore, incluso oltre il 90% dei carcinomi della mammella e della vescica. Sacituzumab govitecan è stato intenzionalmente concepito con un linker idrolizzabile proprietario attaccato a SN-38, un inibitore della topoisomerasi I. Questa combinazione unica fornisce una potente attività sia alle cellule che esprimono Trop-2 sia al microambiente.
Sacituzumab govitecan è approvato in oltre 35 paesi – con diverse altre revisioni regolatorie attualmente in corso in tutto il mondo – per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC, triple-negative breast cancer) non resecabile localmente avanzato o metastatico che hanno ricevuto due o più precedenti terapie sistemiche, almeno una delle quali per la malattia metastatica. Sacituzumab govitecan è anche autorizzato negli Stati Uniti nell’ambito del percorso di approvazione accelerata per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale (UC, urothelial cancer) localmente avanzato o metastatico che avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia contenente platino e un inibitore del recettore della proteina di morte cellulare programmata-1 (PD-1) o della proteina ligando di morte programmata 1 (PD-L1).
Sacituzumab govitecan viene anche sviluppato per un potenziale uso sperimentale in altre popolazioni con TNBC e UC metastatici, nonché in diversi tipi di tumore in cui il recettore Trop-2 è altamente espresso, ivi inclusi il carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali/negativo per il recettore del fattore di crescita dell’epidermide umano 2 (HR+/HER2-) metastatico, il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC, non-small cell lung cancer) metastatico, il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC, small cell lung cancer) metastatico, il carcinoma della testa e del collo e il carcinoma dell’endometrio.
Lo studio clinico ASCENT
ASCENT è uno studio clinico globale di fase III, condotto in aperto e randomizzato, che ha arruolato più di 500 pazienti in 230 siti. Lo studio ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecan rispetto a una chemioterapia a singolo agente scelta dal medico in pazienti con TNBC non resecabile, in stadio localmente avanzato o metastatico, che avevano ricevuto almeno due precedenti trattamenti sistemici. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere sacituzumab govitecan o una chemioterapia scelta dai loro medici curanti. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, come determinato da una revisione centrale indipendente in cieco) in pazienti senza metastasi cerebrali. Gli endpoint secondari includevano: PFS per la popolazione completa dello studio o per la popolazione intention-to-treat (ITT), sopravvivenza globale (OS) sia nella popolazione ITT sia nel sottogruppo senza metastasi cerebrali, tasso di risposta obiettiva (ORR) determinato in modo indipendente, durata della risposta (DoR), tempo all’inizio della risposta secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), qualità della vita (QoL) e sicurezza. Ulteriori informazioni su ASCENT sono disponibili all’indirizzo http://clinicaltrials.gov/show/NCT02574455
Lo studio clinico TROPiCS-02
TROPiCS-02 è uno studio clinico globale di fase III, multicentrico, in aperto, randomizzato 1:1 condotto per valutare sacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (eribulina, capecitabina, gemcitabina o vinorelbina) in 543 pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico trattate in precedenza con terapia endocrina, inibitori di CDK4/6 e da due a quattro linee di chemioterapia. L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1), valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco per le partecipanti trattate con sacituzumab govitecan rispetto a quelle trattate con chemioterapia.
Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, la durata della risposta, il tasso di beneficio clinico e il tasso di risposta globale, nonché la valutazione della sicurezza, della tollerabilità e delle misure di qualità della vita. Nello studio, la negatività HER2 è stata definita secondo i criteri dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e del College of American Pathologists (CAP) come punteggio immunoistochimico (IHC) di 0, IHC 1+ o IHC 2+ con un test di ibridazione in situ (ISH) negativo. Maggiori informazioni su TROPiCS-02 sono disponibili alla pagina web https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03901339.