Nei pazienti con orticaria cronica refrattaria agli antistaminici, l’anticorpo monoclonale sperimentale lirentelimab ha migliorato l’attività della malattia e il controllo dei sintomi
Nei pazienti con orticaria cronica refrattaria agli antistaminici, l’anticorpo monoclonale sperimentale lirentelimab ha migliorato l’attività della malattia e il controllo dei sintomi, secondo i risultati di uno studio proof-of-concept in aperto pubblicato sul Journal of Allergy and Clinical Immunology.
«L’obiettivo del trattamento dell’orticaria cronica è ottenere il controllo completo della condizione e una normale qualità della vita. Le attuali linee guida raccomandano come terapia di prima linea gli antistaminici H1 non sedativi, possibilmente fino a quattro volte la dose standard nei casi refrattari» hanno scritto il primo autore Sabine Altrichter, dermatologo e allergologo del Berlin Institute of Health in Germania e colleghi. «Tuttavia alcuni pazienti con orticaria cronica spontanea non rispondono o diventano refrattari a questo trattamento e non sono attualmente disponibili altre terapie approvate per l’orticaria cronica inducibile oltre agli antistaminici orali».
L’orticaria cronica, comprese l’orticaria cronica spontanea e l’orticaria cronica inducibile, è una malattia guidata dai mastociti e caratterizzata da eruzione cutanea ricorrente con pomfi pruriginosi e/o angioedema per più di 6 settimane. La sua prevalenza è stimata tra lo 0,5% e il 5%, con un’incidenza annuale dell’1,4%, Ne soffrono oltre 5 milioni di pazienti in Europa e più di 3 milioni negli Stati Uniti.
I sintomi della forma spontanea si manifestano senza apparente motivo, mentre quella inducibile è scatenata da fattori specifici, come l’esercizio che provoca sudorazione nell’orticaria colinergica, e sfregamenti o graffi della pelle nel dermografismo sintomatico, una reazione cutanea in cui stimoli fisici come sfiorare, graffiare, accarezzare e strofinare la pelle innescano la comparsa improvvisa di pomfi pruriginosi e segni lineari rilevati. L’orticaria cronica può avere un grave impatto sulla qualità della vita, compresi gli effetti negativi su sonno, attività quotidiane, vita scolastica/lavorativa e interazioni sociali.
Un farmaco diretto contro mastociti ed eosinofili
La lectina simile all’immunoglobulina legante l’acido sialico (Siglec, Sialic acid–binding immunoglobulin-like lectin)-8 è un recettore inibitorio espresso selettivamente su mastociti ed eosinofili e, in misura minore, sui basofili. È stato dimostrato che il coinvolgimento di Siglec-8 da parte degli anticorpi inibisce l’attivazione dei mastociti e induce l’apoptosi negli eosinofili.
Lirentelimab, sviluppato dalla compagnia californiana Allakos, è un anticorpo monoclonale sperimentale non fucosilato di prima classe diretto contro Siglec-8. Studi preclinici ne hanno dimostrato l’elevata selettività per il target e la capacità di inibire l’attività dei mastociti nelle vie infiammatorie. Inoltre il farmaco esaurisce rapidamente gli eosinofili tramite l’induzione diretta dell’apoptosi e la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente mediante il reclutamento di cellule natural killer.
L’ampia inibizione dell’attività dei mastociti rende lirentelimab una potenziale terapia per tutti i pazienti con orticaria cronica, compresi quelli refrattari ad altre terapie. La nuova molecola è stata valutata in uno studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in pazienti con gastrite eosinofila e duodenite eosinofila, nonché in numerosi studi clinici in aperto sulla congiuntivite allergica grave e cronica e sulla mastocitosi sistemica indolente.
Valutazione sull’orticaria non controllata e refrattaria agli antistaminici
Per determinare la potenziale sicurezza ed efficacia di lirentelimab, i ricercatori hanno valutato 47 pazienti con orticaria cronica negli Stati Uniti e in Germania (età media 42 anni, età compresa tra 18 e 75 anni, 74% donne, 98% bianchi, durata mediana della malattia 6 anni, intervallo di durata della malattia 1-58 anni). Tutti soffrivano di orticaria non controllata e refrattaria al trattamento con antistaminici.
I partecipanti hanno ricevuto fino a sei dosi mensili di lirentelimab per infusione endovenosa a partire da una dose pari a 0,3 mg/kg che, se ben tollerata, saliva a 1 mg/kg con la seconda e la terza dose e veniva aumentata fino a 3 mg/kg per le rimanenti somministrazioni.
Dopo l’esclusione di due pazienti perché non disponevano di dati di efficacia post-basale, i restanti 45 avevano orticaria cronica spontanea naïve a omalizumab (n = 13), orticaria cronica spontanea refrattaria a omalizumab (n = 11), orticaria colinergica (n = 11) o dermografismo sintomatico (n = 10).
Miglioramento dei sintomi in tutte le coorti di pazienti
La terapia con lirentelimab ha consentito a tutti i pazienti di raggiungere l’endpoint primario di efficacia, ovvero il miglioramento del punteggio dell’Urticaria Control Test (punteggio da 0 a 16, dove 16 corrisponde al controllo completo della malattia) rispetto al basale dopo 22 settimane, compresi incrementi medi di 11,1 punti nei pazienti con orticaria naïve a omalizumab, 4,8 in quelli con malattia refrattaria a omalizumab, 6,5 in caso di orticaria colinergica e 3,4 nei soggetti con dermografismo sintomatico.
Tra i partecipanti con orticaria cronica spontanea, il 92% dei naïve a omalizumab e il 36% di quelli refrattari al farmaco hanno ottenuto una risposta completa alla settimana 22. I tassi di risposta completa hanno raggiunto l’82% nei pazienti con orticaria colinergica e il 40% in quelli con dermografismo sintomatico.
I ricercatori hanno osservato una diminuzione dell’attività della malattia alla settimana 22, misurata da una riduzione media del 73% nell’Urticaria Activity Score 7 (UAS7) nei pazienti con orticaria cronica spontanea naïve a omalizumab e del 47% per quelli refrattari al farmaco.
Dei soggetti con dermografismo sintomatico, il 50% ha avuto una risoluzione completa del prurito e il 40% una risoluzione completa dei ponfi secondo il FricTest (un test di soglia che consente ai medici di valutare la gravità della malattia e la risposta al trattamento in modo più preciso) e tutti i pazienti valutabili con orticaria colinergica hanno dimostrato risposte negative a un esercizio ergometrico controllato dal polso (un test sensibile e specifico per la diagnosi di questa forma di orticaria e per lo studio delle soglie di innesco e dei meccanismi della malattia).
Alla fine del trattamento la gravità dei sintomi è diminuita in tutte e quattro le coorti, sia secondo i medici che i pazienti.
Gli eventi avversi più comuni sono stati reazioni correlate all’infusione (43%), nasofaringite (21%) e cefalea (19%).
Come riconosciuto dagli autori, i limiti dello studio includevano una modesta dimensione del campione e il disegno in aperto. Tuttavia, hanno scritto, anche con un piccolo numero di pazienti l’impatto di lirentelimab sull’attività della malattia e sul controllo dei sintomi è risultato coerente in tutte le coorti e sostanzialmente superiore a quello che può essere considerato un effetto placebo.
«In precedenza lirentelimab ha dimostrato di inibire l’attività dei mastociti, un noto fattore patogeno dei sintomi dell’orticaria cronica» hanno concluso. «L’attività clinica del farmaco dimostrata nei pazienti refrattari a omalizumab probabilmente riflette il meccanismo d’azione di lirentelimab mirato contro i mastociti.
Bibliografia
Altrichter S et al. An open-label, proof-of-concept study of lirentelimab for antihistamine-resistant chronic spontaneous and inducible urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2022 May;149(5):1683-1690.e7.