Nei pazienti con spondilite anchilosante, il trattamento con tofacitinib induce un miglioramento più tempestivo e consistente della fatigue
Nei pazienti con spondilite anchilosante (SA), il trattamento con tofacitinib induce un miglioramento più tempestivo e consistente della fatigue rispetto al placebo durante le prime 16 settimane di trattamento. Inoltre, il dolore lombare e la rigidità mattutina sembrano essere i mediatori principali del beneficio del Jak inibitore sulla fatigue.
Questi i risultati principali di due analisi post-hoci presentate nel corso del congresso annuale EULAR (1,2) che suffragano ulteriormente la recente approvazione da parte della Commissione Europea del trattamento con questo farmaco, al dosaggio di 5 mg bis die, per il trattamento di adulti con spondilite anchilosante attiva (SA) che abbiano risposto in modo inadeguato alla terapia convenzionale.
Razionale d’impiego di tofacitinib nella spondilite anchilosante
Come è noto, la spondilite anchilosante (SA), detta anche spondiloartrite assiale radiografica (r-axSpA), è una malattia infiammatoria cronica dello scheletro assiale che determina alterazioni serie della mobilità spinale e una ridotta qualità della vita. L’incidenza di questa patologia è compresa tra 0,4 e 15 casi per 100.000 pazienti-anno, con variazioni a seconda della regione del globo considerata.
Le Linee guida congiunte ASAS/EULAR e quelle ACR/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network per il trattamento della SA raccomandano alcune opzioni farmacologiche per la gestione della SA: i FANS rappresentano il trattamento raccomandato di prima linea, seguiti dai farmaci biologici (es: anti-TNF).
Non vi sono allo stato attuale evidenze per suffragare l’efficacia dei DMARDcs per il trattamento specifico della malattia assiale. Inoltre, le opzioni di trattamento sono limitate per i pazienti con risposta insoddisfacente o intolleranza ai FANS.
Da ultimo, dato che i DMARDb sono somministrati per via parenterale, esiste una necessità ancora inespressa di terapie orali con meccanismi d’azione alternativi per trattare la SA.
Tofacitinib è stato il primo inibitore orale della Janus kinasi (JAK) ad essere stato approvato per questa indicazione.
Gli inibitori Jak si legano direttamente e modulano l’attività catalitica intracellullare delle Janus chinasi, enzimi essenziali dei pathway di trasduzione che mediano la trasmissione di segnali delle citochine per molte risposte del sistema immunitario innato e quello adattativo, alla base della complessa patogenesi della SA.
L’attivazione di questi pathway di trasduzione segnali – continuano – comporta, in ultima analisi, la proliferazione di cellule infiammatorie nelle sedi articolari ed extra-muscoloscheletriche, e delle tipologie cellulari associate con i tratti caratteristici della SA come la distruzione articolare. L’inibizione delle Jak chinasi, pertanto, potrebbe sopprimere i sintomi articolari ed extra-muscoloscheletrici della SA.
Impatto della fatigue nella spondilite anchilosante e obiettivi dei due studi
La fatigue è un sintomo prevalente della SA e può contribuire a livelli più elevati di malattia, disabilità e peggioramento della qualità della vita legata allo stato di salute, associandosi a livelli più elevati di dolore e disabilità funzionale.
Gli obiettivi delle due analisi post.hoc studi presentate al Congresso sono stati i seguenti: 1) stimare il tempo al miglioramento della fatigue in pazienti con SA trattati con tofacitinib; 2) descrivere le interrelazioni esistenti tra fatigue, dolore lombare, rigidità mattutina e trattamento con tofacitinib in pazienti con SA, utilizzando uno strumento statistico ad hoc (mediation modelling).
Ecco, di seguito, una breve disamina dei due lavori presentati al Congresso.
Prima analisi post-hoc: stima del tempo al miglioramento della fatigue
Disegno dello studio
Questa analisi post-hoc ha utilzzato i dati di un trial clinico registrativo di fase 3 , condotto in 269 pazienti con SA in trattamento con tofacitinib 5 mg bis die o placebo per 16 settimane (fase in doppio cieco).
Dopo 16 settimane, tutti i pazienti sono entrati nella seconda fase dello studio (in aperto) che prevedeva il trattamento con tofacitinib fino a 48 settimane.
La fatigue è stata valutata fino a 16 settimane mediante il punteggio totale FACIT-F (range: 0-52; punteggi più elevati indicativi di fatigue ridotta) e i domini FACIT-F seguenti:
– dominio legato all’esperienza: 5 item che valutano la percezione dei pazienti e la severità di alcuni stati quali la stanchezza, i livelli di energia, la debolezza, la fatigue e la svogliatezza
– dominio legato all’impatto: 8 item che valutano come la fatigue impatta sulle performance giornaliere dei pazienti nello svolgimento di alcune attività come le comuni attività quotidiane e la partecipazione alla vita sociale, nonché sul sonno e l’alimentazione.
Sono state calcolate le mediane dei tempi al miglioramento iniziale della fatigue sulla base delle variazioni percentuali e assolute del punteggio totale FACIT-F o di quello relativo ai domini considerati.
Nello specifico, la mediana del tempo al miglioramento iniziale della fatigue era definita come il tempo alla prima settimana dall’inizio dello studio in corrispondenza del quale si osservava un miglioramento del punteggio totale FACIT-F ≥5%, 10%, 15% e così via fino al 100% oppure un miglioramento dei punteggi relativi ai domini ≥1, 2, 3 ecc. fino a 10 punti.
Risultati principali
1) Variazioni percentuali dei punteggi FACIT-F
Le mediane dei tempi di miglioramento iniziale della fatigue sulla base dei punteggi totali FACIT-F sono risultate significativamente più brevi (p<0,05) nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg bid vs. placebo, in termini di variazioni percentuali. Ad esempio, la mediana del tempo di miglioramento iniziale del 30% della fatigue è stata pari a 16 settimane nel gruppo trattati con il Jak inibitore, mentre non è stata raggiunta questa soglia di miglioramento nel gruppo placebo in questo lasso di tempo.
Non solo: anche le mediane dei tempi al miglioramento iniziale della fatigue sulla base dei due domini FACIT-F considerati sono risultate significativamente più brevi (p<0,05) nei pazienti trattati con tofacitinib vs. placebo. In particolare, in entrambi i gruppi di trattamento, le mediane dei tempi al miglioramento iniziale della fatigue sono risultate più brevi relativamente al dominio FACIT-F legato all’esperienza e più lunghe relativamente all’altro dominio.
Da ultimo, un numero maggiore di pazienti in trattamento con tofacitinib 5 mg bid ha sperimentato miglioramenti iniziali della fatigue fino a 16 settimane vs. placebo, sia in termini di punteggio totale FACIT-F che di punteggio ai domini legati all’esperienza e all’impatto della fatigue.
2) Variazioni assolute dei punteggi FACIT-F
Trend simili relativi alle mediane dei tempi al miglioramento iniziale della fatigue e sulla proporzione di pazienti andata incontro a questi miglioramenti sono stati documentati in termini di variazioni assolute del punteggio totale FACIT-F e dei punteggi relativi ai singoli domini.
Nel complesso, nei pazienti con SA, il miglioramento iniziale della fatigue, determinato in base al punteggio totale FACIT-F e ai singoli punteggi ottenuti nei diversi domini, si è manifestato più precocemente e di entità maggiore (magnitudo effetto) nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli del gruppo placebo (entro le prime 16 settimane di trattamento).
Questi risultati potrebbero risultare utili per capire entro quale lasso di tempo bisogna attendersi il miglioramento della fatigue ottenibile con il trattamento, come pure l’entità del beneficio. Ciò potrebbe aiutare i clinici ad ottimizzare le strategie di trattamento, nonché correggere le aspettative e gli obiettivi.
Secondo studio: impatto del dolore lombare e della rigidità mattutina come mediatori dell’effetto di tofacitinib sulla fatigue
Disegno dello studio
I ricercatori hanno utilizzato per questa analisi i dati provenienti da 4 studi di fase 2 e 5 studi di fase 3, condotti in pazienti con SA attiva trattati con tofacitinib 5 mg bis die o placebo.
La peculiarità dello studio consiste nell’avere utilizzato il “mediation modelling” un metodo statistico avente lo scopo di valutare fino a che punto l’effetto di una variabile indipendente su una variabile dipendente sia indiretto (ovvero si esplichi tramite mediatori identificati) oppure diretto (considerando tutti gli altri effetti non misurati).
Nel caso specifico, il modello adottato includeva i seguenti elementi:
– Il trattamento come variabile binaria indipendente (tofacitinib 5 mg bis vs. placebo)
– La fatigue (misurata in base al punteggio FACIT-F) considerata come variabile dipendente
– I mediatori dell’effetto del trattamento sulla fatigue (come il dolore lombare, misurato come dolore lombare totale/dolore notturno spinale – parametrati su scala numerica NRS da 0 1 10) e la rigidità mattutina (rappresentata dalla media dei punteggi riportati alle domande 5 e 6 dell’indice BASDAI).
Risultati principali
Sono stati inclusi in questa analisi i dati in pool relativi a 370 pazienti. Il modello statistico iniziale ha mostrato che il 57,5% (p<0,001) dell’effetto del trattamento di tofacitinib sulla fatigue era mediato dal dolore lombare e dalla rigidità mattutina (effetto indiretto); la mediazione dell’effetto di tofacitinib sulla fatigue ascrivibile solo alla rigidità mattutina rendeva conto del 49,7% dell’effetto (p<0,01), mentre quella ascrivibile solo al dolore lombare rendeva conto del 21,2% (p=0,02).
L’effetto del trattamento attribuibile a fattori diversi dal dolore lombare e dalla rigidità mattutina (effetto diretto) non è risultato, invece, statisticamente significativo (-28,4%; p=0,33).
Alla luce di questi risultati, il modello iniziale è stato ri-specificato per escludere l’effetto diretto del trattamento sulla fatigue. Nel modello ri-specificato, allora, è emerso che il 44% (p<0,0002) dell’effetto indiretto di tofacitinib sulla fatigue era mediato dal dolore lombare e dalla rigidità mattutina; la mediazione dell’effetto del trattamento di tofacitinib sulla fatigue ascrivibile solo alla rigidità mattutina rendeva conto del 40% dell’effetto complessivo, mentre quella ascrivibile solo al dolore lombare rendeva conto del 16% (p<0,01) dell’effetto.
Da ultimo, le analisi sui dati degli studi presi singolarmente hanno dato risultati generalmente consistenti con quelli provenienti dall’analisi dei dati in pool.
Riassumendo
Nel complesso, i pathway indiretti mediati dalla rigidità mattutina hanno reso conto di circa l’84% dell’effetto del trattamento di tofacitinib sulla fatigue.
Ciò implica che:
– il trattamento influenza la rigidità mattutina, che ha a sua volta un impatto sulla fatigue
– il trattamento influenza la rigidità mattutina, che influenza il dolore lombare e, da ultimo, il dolore lombare influenza la fatigue
Il pathway indiretto mediato solo dal dolore lombare ha reso contro di circa il 16% dell’effetto del trattamento sulla fatigue
Questi risultati suggeriscono che nei pazienti con SA trattati con tofacitinib, il miglioramento della fatigue è totalmente mediato dagli effetti combinati del trattamento sulla rigidità mattutina e il dolore lombare.
Bibliografia
1) Gossec L et al. Time to improvement of fatigue in patients with ankylosing spondylitis in a study of tofacitinib. Presented at EULAR 2022; poster POS0305
2) Kristensen LE et al. Back pain and morning stiffness as mediators of tofacitinib treatment effect on fatigue in patients with ankylosing spondylitis: a mediation analysis. Presented al EULAR 2022; abstract AB0750