Pubblicati i risultati di tre studi clinici cardine di fase 3, ADVANCE, MOTIVATE e FORTIFY che valutano risankizumab in pazienti con malattia di Crohn
The Lancet ha pubblicato i risultati di tre studi clinici cardine di fase 3, ADVANCE, MOTIVATE (studi di induzione) e FORTIFY (studio di mantenimento), che valutano risankizumab in pazienti con malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva e che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono stati intolleranti alla terapia convenzionale o biologica.
Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato mirato all’interleuchina (IL)-23A legandosi alla sua subunità p19.
I dati dei tre studi hanno costituito la base della domanda di approvazione dell’azienda da parte delle autorità sanitarie globali.
La pubblicazione di ADVANCE e MOTIVATE riporta i risultati di efficacia e sicurezza dei due studi di induzione che valutano la remissione clinica e la risposta endoscopica con risankizumab per via endovenosa (IV) rispetto al placebo nell’arco di 12 settimane.
La popolazione intention-to-treat comprendeva 850 pazienti (390 [46%] donne, 460 [54%] uomini; età mediana 37·5 anni [IQR 13·3]) per ADVANCE e 569 pazienti (276 [49%] donne, 293 [51%] uomini; età media 39·6 anni [13·3]) per MOTIVATE in centri medici accademici ospedalieri, unità di ricerca clinica e studi privati.
ADVANCE e MOTIVATE
Gli studi ADVANCE e MOTIVATE sono studi di induzione di fase 3, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, progettati per valutare l’efficacia e la sicurezza di due dosi di risankizumab, 600 mg e 1200 mg, in adulti con malattia di Crohn da moderata a grave, rispetto al placebo.
Gli endpoint primari erano il raggiungimento della remissione clinica e risposta endoscopica (per entrambi i protocolli) alla settimana 12.
La risposta endoscopica è definita come una diminuzione della SES-CD superiore al 50% rispetto al basale (o almeno una diminuzione maggiore o uguale al 50% rispetto al basale nei pazienti con malattia ileale isolata e un SES-CD di base di 4), come valutato da un revisore centrale.
Lo studio ADVANCE ha incluso una popolazione mista di pazienti che avevano risposto in modo inadeguato o erano intolleranti alla terapia convenzionale e/o biologica.
Lo studio MOTIVATE ha valutato i pazienti che avevano risposto in modo inadeguato o erano intolleranti alla terapia biologica. I risultati principali degli studi sono stati condivisi nel gennaio 2021.
I partecipanti sono stati arruolati tra il 10 maggio 2017 e il 24 agosto 2020 (prova ADVANCE) e il 18 dicembre 2017 e 9 settembre 2020 (prova MOTIVATE).
In ADVANCE, 931 pazienti sono stati assegnati a risankizumab 600 mg (n=373), risankizumab 1200 mg (n=372) o placebo (n=186). Nello studio MOTIVATE, 618 pazienti sono stati assegnati a risankizumab 600 mg (n=206), risankizumab 1200 mg (n=205) o placebo (n=207). La popolazione dell’ analisi primaria comprendeva 850 partecipanti ad ADVANCE e 569 partecipanti a MOTIVATE. Tutti gli endpoint coprimari alla settimana 12 sono stati raggiunti in entrambi gli studi con entrambe le dosi di risankizumab (valori di p ≤0·0001).
In ADVANCE, il tasso di remissione clinica di CDAI era del 45% (differenza aggiustata 21%, IC 95% 12–29; 152/336) con risankizumab 600 mg e 42% (17%, 8–25; 141/339) con risankizumab 1200 mg contro il 25% (43/175) con placebo; il punteggio di remissione clinica considerando la frequenza delle feci e il dolore addominale è stato del 43% (22%, 14–30; 146/336) con risankizumab 600 mg e del 41% (19%, 11–27; 139/339) con risankizumab 1200 mg contro il 22% (38/175) con placebo; e il tasso di risposta endoscopica è stato del 40% (28%, 21–35; 135/336) con risankizumab 600 mg e il 32% (20%, 14–27; 109/339) con risankizumab 1200 mg rispetto al 12% (21/175) con placebo.
In MOTIVATE, il tasso di remissione clinica di CDAI era del 42% (22%, 13–31; 80/191) con risankizumab 600 mg e 40% (21%, 12–29; 77/191) con risankizumab 1200 mg rispetto al 20% (37/187) con placebo; il tasso di remissione clinica considerando la frequenza delle feci e addominale e il punteggio del dolore è stato del 35% (15%, 6–24; 66/191) con risankizumab 600 mg e del 40% (20%, 12–29; 76/191) con risankizumab 1200 mg contro il 19% (36/187) con placebo; e il tasso di risposta endoscopica è stato del 29% (18%, 10–25; 55/191) con risankizumab 600 mg e il 34% (23%, 15–31; 65/191) con risankizumab 1200 mg rispetto a 11% (21/187) con placebo.
L’incidenza complessiva degli eventi avversi emergenti dal trattamento è stata simile tra i gruppi di trattamento in entrambi gli studi. Durante l’induzione si sono verificati tre decessi (due nel gruppo placebo [ADVANCE] e uno nel gruppo risankizumab 1200 mg [MOTIVATE]). La morte nel paziente trattato con risankizumab è stata considerata non correlato al farmaco in studio.
FORTIFY
La pubblicazione di FORTIFY condivide i risultati dello studio di mantenimento che valuta la sicurezza ed efficacia di risankizumab per via sottocutanea (SC) rispetto al placebo (il ritiro da risankizumab IV) per 52 settimane in pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica durante gli studi ADVANCE e MOTIVATE.
La popolazione intention-to-treat comprendeva 462 pazienti (224 [48%] donne, 238 [52%] uomini) nei centri clinici.
I pazienti nel sottostudio FORTIFY 1 sono stati assegnati in modo casuale (1:1:1) a ricevere risankizumab sottocutaneo 180 mg, risankizumab sottocutaneo 360 mg o sospesi da risankizumab a ricevere un placebo per via sottocutanea.
Il trattamento è stato somministrato ogni 8 settimane. I pazienti sono stati stratificati per dose di induzione, risposta endoscopica post-induzione e stato di remissione clinica. I pazienti, i ricercatori e il personale dello studio sono stati tenuti allo scuro del trattamento.
Gli endpoint co-primari alla settimana 52 erano la remissione clinica (indice di attività della malattia di Crohn [CDAI], o frequenza delle feci e punteggio del dolore addominale e risposta endoscopica in pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio durante il periodo di mantenimento di 52 settimane. La sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Inizialmente sono stati valutati 712 pazienti e, tra il 9 aprile 2018 e il 24 aprile 2020, 542 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo risankizumab 180 mg (n=179), al gruppo risankizumab 360 mg (n=179) o al gruppo placebo (n=184). Una maggiore remissione clinica e tassi di risposta endoscopica sono stati raggiunti con 360 mg di risankizumab rispetto al placebo (la remissione clinica CDAI è stata raggiunta in 74 (52%) su 141 pazienti vs 67 (41%) su 164 pazienti, differenza aggiustata 15% [IC 95% 5–24]; il punteggio della remissione clinica della frequenza delle feci e del dolore addominale è stato raggiunto in 73 (52%) su 141 vs 65 (40%) su 164, differenza aggiustata 15% [5–25]; la risposta endoscopica è stata raggiunta da 66 (47%) di 141 pazienti contro 36 (22%) su 164 pazienti, differenza aggiustata 28% [19-37]).
Tassi più elevati di remissione clinica di CDAI e anche la risposta endoscopica (ma non la frequenza delle feci e la remissione clinica del punteggio del dolore addominale [p=0·124]) sono stati raggiunti con risankizumab 180 mg rispetto alla sospensione (placebo sottocutaneo; remissione clinica CDAI raggiunta in 87 [55%] di 157 pazienti, differenza aggiustata 15% [IC 95% 5–24]; risposta endoscopica 74 [47%] su 157, differenza aggiustata 26% [17–35]).
I risultati relativi agli endpoint endoscopici e compositi più rigorosi e i biomarcatori infiammatori erano coerenti con una relazione dose-risposta. Il trattamento di mantenimento è stato ben tollerato. I tassi di eventi avversi erano simili tra i gruppi e gli eventi avversi riportati più frequentemente in tutti i gruppi di trattamento erano peggioramento della malattia di Crohn, artralgia e mal di testa.
Questi articoli appena pubblicati sono i primi a mostrare l’effetto terapeutico dell’inibizione specifica dell’IL-23 negli studi di fase 3 per i pazienti con malattia di Crohn e a includere l’endpoint co-primario di remissione clinica e risposta endoscopica. Gli studi hanno dimostrato che risankizumab è ben tollerato ed efficace per il mantenimento della remissione e come terapia di induzione nei pazienti con malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva.
La dose approvata di risankizumab per la psoriasi a placche da moderata a grave e l’artrite psoriasica attiva nell’Unione Europea è di 150 mg (sia come due siringhe preriempite da 75 mg iniettabili).
L’uso di risankizumab per la malattia di Crohn non è approvato e la sua sicurezza ed efficacia rimangono in fase di revisione normativa.
Hibi t. Risankizumab for Crohn’s disease, vol 399; issue 10340, 28 maggio 2022
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