Biogen presenta nuovi dati a 12 mesi su tofersen, una molecola antisenso sperimentale per il trattamento delle persone colpite da SLA con mutazione SOD1
L’azienda farmaceutica Biogen ha annunciato la presentazione di nuovi dati a 12 mesi su tofersen, una molecola antisenso sperimentale per il trattamento delle persone colpite da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) con mutazione del gene superossido dismutasi 1 (SOD1). I nuovi dati mostrano che il trattamento precoce con tofersen, rispetto al trattamento ritardato (di sei mesi, nello studio open label) rallenta il declino della capacità respiratoria, della forza muscolare e della qualità di vita.
Al momento dell’analisi. poiché la maggior parte dei partecipanti allo studio è sopravvissuta senza ventilazione permanente (VP), la mediana al decesso o alla VP non può essere valutata. I primi dati sulla sopravvivenza, comunque, suggeriscono una riduzione del rischio di morte o di ventilazione permanente. Questi risultati si basano su nuovi dati integrati dallo studio di Fase 3 VALOR e dalla sua estensione in aperto.
I dati sono stati presentati al Congresso della European Network to Cure ALS (ENCALS) a Edimburgo, in Scozia.
Tofersen
Tofersen è una molecola antisenso in fase di valutazione per il potenziale trattamento della SOD1-SLA. Il farmaco sperimentale si lega all’mRNA diSOD1, favorendo la sua degradazione per mezzo della RNase-H con l’obiettivo di ridurre la sintesi di questa proteina. Oltre all’estensione in aperto di VALOR attualmente in corso, tofersen è in sperimentazione anche nello studio di Fase 3 ATLAS, concepito per valutare se tofersen può ritardare l’esordio clinico della malattia ove somministrato in fase presintomatica negli individui con una mutazione genetica SOD1 ed evidenza di attività della malattia confermata da biomarcatori. Biogen ha ottenuto tofersen in licenza da Ionis nell’ambito di un accordo collaborativo di sviluppo.
I geni implicati nella SLA
Nella SLA sono implicati diversi geni. I test genetici aiutano a determinare se la forma di SLA da cui è affetta una persona è associata a una mutazione genetica, anche negli individui che non presentano una storia familiare della malattia. Al momento non esistono opzioni terapeutiche geneticamente mirate per la SLA. Le mutazioni nel gene SOD1 sono responsabili di circa il 2% dei 168.000 casi stimati di SLA nel mondo (SOD1-SLA). L’aspettativa di vita della SOD1-SLA è molto variabile e spazia da un anno a più di 20 anni.
Risultati clinici
Come riportato a ottobre 2021, lo studio randomizzato VALOR di Fase 3 della durata di sei mesi non aveva raggiunto l’endpoint primario, ossia la variazione dal basale alla settimana 28 nella scala di valutazione funzionale rielaborata della SLA (ALSFRS-R). Tuttavia, erano state osservate delle tendenze di riduzione nella progressione della malattia su diversi endpoint secondari, confermate dai nuovi dati a 12 mesi.
“I risultati iniziali a sei mesi – e ora a 12 mesi – mostrano che tofersen è riuscito a incidere su parametri di grande importanza per le persone con SOD1-SLA”, ha dichiarato Timothy Miller, principal investigator di VALOR e co-direttore del Centro SLA presso la Washington University School of Medicine di St. Louis. “Questi nuovi dati a 12 mesi mostrano che tofersen ha rallentato costantemente la progressione della malattia su diversi endpoint: se sarà approvato, potrà cambiare significativamente la vita delle persone colpite da SOD1-SLA”.
La nuova analisi effettuata a 12 mesi confronta i risultati tra i pazienti che sono stati trattati con tofersen dall’inizio dello studio VALOR e coloro che invece sono stati trattati sei mesi dopo, nella fase di estensione in aperto (OLE), poiché inizialmente nel braccio di controllo con placebo. Considerando la popolazione complessiva dello studio nell’arco dei 12 mesi, i risultati sono favorevoli al trattamento precoce con tofersen in base a parametri quali:
• Valutazione clinica delle funzioni mediante ALSFRS-R (differenza di 3,5 punti; intervallo di confidenza al 95% [IC]: 0,4; 6,7)
• Funzione respiratoria misurata in base alla capacità vitale lenta (SVC, differenza del 9,2%-prevista; IC 95%: 1,7; 16,6)
• Forza muscolare misurata in base al punteggio della dinamometria portatile (differenza di 0,28; CI 95%: 0,05; 0,52)
• Qualità di vita misurata mediante questionario di valutazione a 5 voci sulla SLA (ALSAQ-5) (differenza di 10,3 punti; IC 95%: -17,3; -3,2)
Nel corso del periodo di analisi non è stato possibile stimare il tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente (VP) poiché la maggioranza dei partecipanti è riuscita a sopravvivere senza ricorso alla VP. In ogni caso, i primi dati sulla sopravvivenza suggeriscono un rischio di morte o VP (Tasso di rischio [HR] 0,36; IC 95%: 0,137, 0,941) e morte (HR 0,27; IC 95%: 0,084, 0,890) ridotti per il trattamento precoce con tofersen.
Risultati sui biomarcatori
Gli ultimi risultati a 12 mesi mostrano che le riduzioni della quantità totale di proteina SOD1 (un marcatore della capacità di azione sul target) e dei neurofilamenti (un marcatore del danno assonale e della neurodegenerazione) sono state mantenute nel tempo.
“Nella SLA, le persone colpite da una malattia a progressione più rapida presentano livelli di neurofilamenti più elevati, molto probabilmente perché i loro neuroni e assoni stanno degenerando più velocemente”, ha dichiarato Merit Cudkowicz, co-sperimentatore principale dello studio VALOR e co-fondatore del Northeast ALS Consortium, Direttore dell’Healey & AMG Center for ALS e Titolare della cattedra di Neurologia presso il Massachusetts General Hospital e della cattedra “Julieanne Dorn” in Neurologia presso la Harvard Medical School. “Tofersen ha diminuito i livelli di neurofilamenti di circa il 40-50 percento. La combinazione di questi risultati sui biomarcatori e dei dati sugli esiti clinici offre ulteriori evidenze del potenziale di tofersen nel rallentare efficacemente la progressione inesorabile della SOD1-SLA”.
Tofersen ha ridotto i livelli totali di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale e dei neurofilamenti nel plasma sia nei gruppi a esordio precoce sia in quelli a esordio ritardato:
• riduzione rispettiva del 33% e 21% della proteina SOD1, il target di tofersen
• riduzione rispettiva del 51% e del 41% dei neurofilamenti nel plasma, un marcatore del danno neuronale
Risultati di sicurezza
Gli eventi avversi (EA) più comuni nei partecipanti trattati con tofersen nello studio VALOR e nell’estensione in aperto (OLE) sono stati mal di testa, dolore procedurale, cadute, dolore alla schiena e alle estremità degli arti. La maggioranza degli EA verificatasi sia in VALOR sia nella sua OLE erano di gravità da lieve a moderata. Gli EA gravi sono stati segnalati nel 36,5%dei partecipanti che hanno ricevuto tofersen in VALOR e/o OLE, e il 17,3%dei partecipanti ha interrotto la somministrazione a causa di un EA. Tra gli eventi neurologici gravi figuravano mielite, radicolite, meningite asettica e papilledema, riscontrati nel 6,7% dei partecipanti trattati con tofersen in VALOR e OLE. Sono stati segnalati 14 decessi nei partecipanti trattati con tofersen in VALOR e OLE, nessuno dei quali è stato ritenuto correlato a tofersen.
Informazioni su VALOR e la sua estensione in aperto (OLE)
VALOR è uno studio randomizzato di Fase 3, in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 28 settimane, destinato alla valutazione degli effetti di tofersen 100 mg su 108 adulti con SLA associata a una mutazione SOD1. In VALOR sono stati randomizzati 108 partecipanti in totale (n=72 tofersen 100 mg e n=36 placebo). Di questi, 95 sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto (OLE) in corso. Nel periodo di analisi, tutti i partecipanti hanno avuto un’opportunità di follow-up per almeno 12 mesi, con un’esposizione mediana a tofersen di circa 20 mesi (intervallo: 1– 34 mesi).
Per tenere in considerazione l’eterogeneità della malattia, le analisi cliniche pianificate sono state adeguate ai livelli di neurofilamenti come marcatore del tasso di progressione della malattia rispetto al basale. I neurofilamenti sono proteine che proliferano nel sangue e nel liquido cerebrospinale quando i neuroni o i loro assoni sono danneggiati. È stato dimostrato che i neurofilamenti sono un marcatore prognostico della progressione della malattia e della sopravvivenza nella SLA.
“Biogen sta sperimentando nuovi farmaci contro la SLA da più di un decennio. Questi ulteriori dati rafforzano la nostra fiducia in tofersen e continueremo ad affidarci alla scienza per cambiare il decorso di questa malattia spietata e mortale”, ha dichiarato Toby Ferguson, vicepresidente e direttore della divisione di sviluppo neuromuscolare di Biogen. “Biogen sta collaborando con la FDA e le autorità di regolatorie, la comunità medica e i gruppi di supporto ai pazienti di tutto il mondo, e comunicherà ulteriori aggiornamenti non appena sarà possibile”.
Riferimenti bibliografici:
1. Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):162-172. doi: 10.1056/NEJMra1603471. PMID: 28700839.
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