Tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12C-mutato: secondo nuovi dati con adagrasib risposte profonde e durature
In pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule portatori della mutazione KRAS G12C e pesantemente pretrattati, la terapia con adagrasib produce risposte precoci e durature. È quanto emerge dall’analisi dei dati di una coorte dello studio di fase 1/2 KRYSTAL-1, presentati al congresso ASCO 2022 e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Infatti, secondo i risultati della coorte A dello studio, i pazienti trattati con solo adagrasib hanno raggiunto una sopravvivenza incoraggiante. Durante il congresso, Alexander I. Spira, co-direttore del Virginia Cancer Specialists Research Institute, direttore del Thoracic and Phase I Program e clinical assistant professor presso la Johns Hopkins School of Medicine, ha presentato l’analisi dei dati aggiornata al 15 ottobre 2021.
«Le risposte sembrano essere profonde, con il 75% dei pazienti che ha ottenuto una riduzione del tumore superiore al 50%», ha detto l’autore.
Efficacia significativa e precoce
Dopo un follow-up mediano di 12,9 mesi, nei 112 pazienti, con malattia valutabile al basale si è registrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 43% (IC al 95% 33,5%-52,6%), che comprendeva una risposta completa (1%) e 47 risposte parziali (42%); inoltre, 41 pazienti (37%) hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia e sei sono andati incontro a una progressione della malattia (5%; il tasso di controllo della malattia è risultato dunque dell’80.
Nelle analisi esplorative non sono state rilevate differenze tra gli ORR misurati nei diversi sottogruppi.
Inoltre, nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12C-mutato il trattamento con adagrasib ha prodotto risposte rapide e durature. Infatti, il tempo mediano di risposta è stato di 1,4 mesi (range: 0,9-7,2) con una durata mediana della risposta di 8,5 mesi (IC al 95% 6,2-13,8).
Spira ha poi aggiunto che, al momento del cut-off dei dati, la metà dei pazienti che hanno risposto al trattamento era ancora in trattamento e il 33% di questi (16 pazienti) aveva mantenuto la risposta.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 6,5 mesi (IC al 95% 4,7-8,4), con tassi di PFS a 6 e 12 mesi rispettivamente del 52% e del 29%. Inoltre, la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 12,6 mesi (IC al 95% 9,2-19,2), con tassi di OS a 6 e 12 mesi rispettivamente del 71% e del 51%.
Adagrasib efficace anche con metastasi cerebrali
Gli sperimentatori hanno valutato l’efficacia anche in un sottogruppo di 33 pazienti che presentavano metastasi a livello del sistema nervoso centrale trattate in precedenza e non in progressione. In questi pazienti, l’ORR intracranico è risultato del 33%, con cinque risposte compete (15%), sei risposte parziali (18%) e 17 pazienti che hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia (52%), pari a un DCR pari all’85%. La PFS intracranica mediana, inoltre, è risultata di 5,4 mesi.
Adagrasib
Adagrasib (noto in precedenza come MRTX849), è un inibitore covalente che si lega in modo selettivo e irreversibile a KRAS G12C. «Sappiamo che la mutazione KRAS G12C rappresenta un driver oncogenico ed è presente in circa il 14% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, prevalentemente nell’adenocarcinoma», ha spiegato Spira.
«Circa il 27-42% di questi pazienti presenta metastasi a livello del sistema nervoso centrale al momento della diagnosi. Adagrasib […] è stato disegnato per ottenere un inibitore di KRAS G12C con caratteristiche ottimali, tra cui una lunga emivita, circa 23 ore, una farmacocinetica dose-dipendente e la capacità di penetrare nel sistema nervoso centrale».
Il farmaco è stato testato in un primo studio di fase 1 nell’uomo, condotto su 15 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12C-mutato, in cui ha mostrato un ORR del 53,3%, una durata della risposta (DOR) mediana di 16,4 mesi e una PFS mediana di 11,1 mesi.
«Come riportato in precedenza, l’attività clinica di adagrasib è stata dimostrata in vari tumori solidi KRAS G12C-mutati, tra cui ovviamente il polmone non a piccole cellule, il colon-retto, il pancreas, l’ovaio, l’endometrio e altri tumori gastrointestinali», ha affermato lo sperimentatore.
Lo studio KRYSTAL-1
Sulla base di questi presupposti, nello studio KRYSTAL-1 (NCT03785249) Spira e i colleghi hanno valutato l’uso di adagrasib in monoterapia o in combinazione con altre terapie in pazienti con tumori solidi avanzati, tra cui il tumore del polmone non a piccole cellule, portatori della mutazione KRAS G12C.
I partecipanti dovevano avere una malattia non resecabile o metastatica ed essere già stati trattati con un inibitore di PD-1/L1 in combinazione o in sequenza con la chemioterapia. Potevano partecipare allo studio anche pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale trattate e stabili.
La coorte A della parte di fase 2 registrativa dello studio comprendeva 116 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule trattati in precedenza con la chemioterapia a base di platino e terapie anti-PD-1/L1. I pazienti sono stati trattati con 600 mg di adagrasib per via orale due volte al giorno.
Gli endpoint dello studio erano l’ORR, il DCR, la PFS, l’OS e la sicurezza.
L’età mediana dei pazienti era di 64 anni (range: 15-89) e la maggior parte era di sesso femminile (56%), di razza bianca (84%), aveva un performance status ECOG pari a 1 (84%), era fumatore o ex fumatore (86%) e aveva ricevuto in precedenza una terapia a base di platino e inibitori dei checkpoint immunitari (98%).
Il profilo di sicurezza
La quasi totalità dei pazienti ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado (97%), che nel 43% dei casi erano eventi di grado 3/4.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado più frequenti sono stati diarrea (63%), nausea (62%), vomito (47%), affaticamento (41%), aumento delle ALT (28%), aumento della creatininemia (26%), aumento delle AST (25%) e diminuzione dell’appetito (24%). Infine, si sono verificati due eventi di grado 5 (insufficienza cardiaca ed emorragia polmonare).
Gli eventi correlati al trattamento hanno richiesto la riduzione della dose in 60 pazienti (52%), una sospensione temporanea in 71 (61%) e l’interruzione definitiva della terapia in otto (7%).
Domanda di approvazione già presentata all’Fda e all’Ema
«Sulla base di questi dati, la domanda di autorizzazione per adagrasib è stata accettata ed è in fase di revisione per l’approvazione accelerata negli Stati Uniti, oltre ad essere stata di recente presentata all’Agenzia europea per i medicinali», ha riferito Spira.
L’autore ha anche spiegato che è in corso lo studio di fase 3 KRYSTAL-12 (NCT04685135), disegnato per valutare la monoterapia con adagrasib rispetto a docetaxel in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12C-mutato, già trattati in precedenza.
Bibliografia
A.I. Spira, et al. KRYSTAL-1: activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRAS G12C mutation. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16):9002 doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9002. Link
P.A. Jänne, et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRASG12C mutation. N Engl J Med. 2022;386:22. doi:10.1056/NEJMoa2204619. Link