Avasopasem alleato contro la mucosite orale nei pazienti sottoposti a radiochemioterapia per un tumore testa-collo localmente avanzato e non metastatico
Nei pazienti sottoposti a radiochemioterapia per un tumore testa-collo localmente avanzato e non metastatico, il trattamento con avasopasem riduce significativamente l’incidenza della mucosite severa del cavo orale. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 ROMAN, presentati durante il meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Infatti, durante la radioterapia a intensità modulata (IMRT) del distretto testa-collo, il tasso di incidenza della mucosite orale severa è risultato del 54% nei pazienti (241) in trattamento con avasopasem manganese rispetto al 64% nei pazienti (126) trattati con un placebo (rischio relativo [RR] 0,84; P = 0,045).
La somministrazione di avasopasem prima della IMRT ha prodotto una riduzione statisticamente significativa anche della durata mediana della mucosite, che è passata da 18 giorni nei pazienti trattati con il placebo a 8 giorni nel braccio sperimentale (riduzione del 56%; P = 0,002). Inoltre, per quanto riguarda la mucosite di grado 4, il trattamento con avasopasem ne ha ridotto l’incidenza del 27% (33% contro 24%; P = 0,052) e la durata media in termini di giorni del 24% (7,2 giorni contro 5,5 giorni, rispettivamente; P = 0,143).
«IMRT e cisplatino insieme rappresentano attualmente gli standard di cura per il tumore testa-collo localmente avanzato», ha dichiarato durante la presentazione dei dati Carryn M. Anderson, direttrice del Department of Radiation Oncology presso gli University of Iowa Hospitals and Clinics. «Tuttavia, la maggior parte di questi pazienti sviluppa una mucosite del cavo orale severa durante il trattamento. Tutti noi fatichiamo a trattare questo effetto avverso nei nostri pazienti, i quali a loro volta devono combattere forti dolori, spesso assumendo narcotici,e talvolta finiscono per avere bisogno di una cannula per alimentarsi».
Quasi tre quarti (70%) delle mucositi orali in questi pazienti è di grado 3 o 4 e tipicamente insorge in concomitanza di una dose di radiazioni di 40 Gy. Purtroppo, ha osservato la Anderson, nei pazienti con tumore testa-collo non esistono farmaci approvati dalla Food and Drug Administration per attenuare la mucosite del cavo orale seria. Tuttavia, secondo la ricercatrice, i risultati ottenuti con avasopasem potrebbero cambiare il paradigma di trattamento.
Avasopasem
Avasopasem manganese (GC4419) è un mimetico potente e selettivo della piccola molecola dismutasi, che svolge un’azione protettiva contro i danni prodotti dalle radiazioni nelle cellule normali, ma non in quelle tumorali. Infatti la dismutasi agisce convertendo il superossido prodotto dalla radioterapia in perossido di idrogeno. Questo è un passaggio chiave, perché Il superossido è l’elemento che innesca il processo del danno tissutale e della cascata infiammatoria da cui ha origine la mucosite del cavo orale, ha spiegato la Anderson.
In un precedente studio di fase 2b (NCT02508389) il trattamento con avasopasem 90 mg ha prodotto riduzioni clinicamente significative della durata (P = 0,024) e dell’incidenza (P = 0,045) della mucosite orale severa, con un profilo di sicurezza paragonabile al placebo. Inoltre, ha aggiunto l’autrice, gli outcome sono stati mantenuti ai follow-up del primo e del secondo anno, sia nel braccio sperimentale sia in quello di controllo.
Lo studio ROMAN
L’obiettivo dello studio ROMAN (NCT03689712) era quello di confermare i risultati del trial precedente. ROMAN è un trial multicentrico randomizzato e controllato che ha coinvolto 407 pazienti con tumore testa-collo localmente avanzato e non metastatico, arruolati in 69 centri statunitensi e canadesi.
I partecipanti dovevano essere adulti (più di 18 anni), avere una diagnosi di carcinoma testa-collo a cellule squamose e essere candidati a un trattamento con IMRT in frazioni singole giornaliere da 2,0 a 2,2 Gy, con dose cumulativa di radiazioni da 60 a 72 Gy, più la chemioterapia standard con cisplatino. Inoltre, dovevano avere un performance status ECOG ≥ 2, funzionalità ematologica, renale ed epatica adeguate, un test di gravidanza su siero negativo e fare uso di un metodo contraccettivo efficace.
Non erano, invece, arruolabili pazienti con un tumore alle labbra, laringe, ipofaringe, rinofaringe, seni paranasali o ghiandole salivari, con una malattia metastatica, pazienti che avevano effettuato una radioterapia precedente nel distretto del tumore in studio o nella regione anatomica adiacente, una terapia di induzione precedente, che stavano partecipando in concomitanza a un altro studio clinico su un antitumorale sperimentale o qualsiasi altro antitumorale approvato.
Inoltre, non potevano partecipare i pazienti che al basale non potevano mangiare cibi morbidi, erano in gravidanza o stavano allattando, avevano avuto un altro tumore maligno negli ultimi 5 anni, al basale presentavano una mucosite o un’altra malattia infettiva del cavo orale, o avevano allergie o intolleranze note al cisplatino.
Terapia di profilassi
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 3:2 al trattamento con avasopasem 90 mg o placebo tramite infusione della durata di 60 minuti, per 5 giorni, prima di sottoporsi alla terapia radiante. La profilassi con avasopasem o il placebo si concludeva entro 60 minuti dall’inizio della radioterapia. Il ciclo di trattamento ha avuto durata di 7 settimane.
L’endpoint primario dello studio era l’incidenza cumulativa di mucosite orale severa dalla prima frazione di IMRT fino alla conclusione dei periodo di trattamento dello studio, che è stato stimato mediamente in circa 7 settimane.
I principali endpoint secondari includevano la durata della mucosite del cavo orale seria (numero totale di giorni), oltre all’incidenza e al numero totale di giorni in cui la mucosite si è manifestata di grado 4. La sicurezza e la tollerabilità, nonché gli outcome del tumore dopo uno o 2 anni di follow-up rappresentavano ulteriori endpoint. Il follow-up è ancora in corso.
Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci dello studio: la maggior parte presentava un’istologia orofaringea (80% e 85%, rispettivamente), era positivo al papillomavirus umano HPV (80% e 81%) e stava effettuando un trattamento definitivo (81% e 81%).
Con avasopasem beneficio con tutte le dosi di radioterapia
Il trattamento con avasopasem ha rappresentato un vantaggio per tutti i parametri chiave e con tutti le dosi della IMRT: a 30 Gy, l’incidenza della mucosite severa nel braccio sperimentale e in quello di controllo è risultata rispettivamente del 9% contro 16% (RR 0,86; P = 0,030), a 40 Gy, del 17% contro 32% (RR 0,5; P = 0,001), a 50 Gy, del 28% contro 45% (RR 0,6; P < 0,001), a 60 Gy, del 42% contro 58% (RR 0,7; P = 0,002) e nel post-IMRT, l’incidenza è risultata del 58% contro 71%, (RR 0,82; P = 0,012).
La Anderson ha osservato che i pazienti che hanno effettuato cicli completi di avasopasem (almeno 25 infusioni) hanno ottenuto risultati migliori in termini di riduzione dell’incidenza e solo il 51% di essi ha sviluppato una mucosite orale severa.
Effetti avversi meno frequenti con avasopasem
L’incidenza degli eventi avversi è risultata più bassa tra i pazienti trattati con avasopasem che fra i controlli.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati linfopenia di tutti i gradi, seguita da nausea, affaticamento, dolore orofaringeo e costipazione, e ancora leucopenia e neutropenia, disfagia e dolore orofaringeo di grado ≥ 3.
In conclusione
«In conclusione, avasopasem 90 mg è il primo farmaco a mostrare una riduzione statisticamente e clinicamente significative dell’incidenza e della durata della mucosite del cavo orale severa», ha affermato la Anderson. «Si sono osservati anche miglioramenti significativi nella gravità e nel ritardo nell’insorgenza della mucosite e il profilo di sicurezza è risultato paragonabile a quello del placebo».
«I risultati che abbiamo presentato sono coerenti con i risultati dello studio di fase 2 pubblicati in precedenza», ha concluso Anderson, sottolineando che l’azienda produttrice intende procedere con la presentazione della domanda di autorizzazione alle agenzie regolatorie.
Bibliografia
C.M. Anderson, et al. ROMAN: phase 3 trial of avasopasem manganese (GC4419) for severe oral mucositis (SOM) in patients receiving chemoradiotherapy (CRT) for locally advanced, nonmetastatic head and neck cancer (LAHNC). J Clin Oncol.2022;40 (suppl 16), abstr 6005. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.6005. Link