Anifrolumab per il lupus: ecco un’analisi post-hoc degli studi registrativi TULIP-1 e 2, presentata in occasione del Congresso annuale EULAR
Muscoloscheletrico, immunologico ma anche mucocutaneo: questi i domini di lupus specificamente interessati dalla riduzione di attività di malattia osservata con anifrolumab.
Un’analisi post-hoc degli studi registrativi TULIP-1 e 2, presentata in occasione del Congresso annuale EULAR, ha ribadito l’efficacia d’impiego di questo farmaco, recentemente approvato dalla Commissione Europea per il trattamento dei pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) da moderato a grave che stanno ricevendo una terapia standard, anche nelle manifestazioni cutanee di malattia.
Informazioni su anifrolumab e sugli studi TULIP 1 e 2
Anifrolumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che si lega alla sottounità 1 del recettore dell’interferone di tipo I, bloccando l’attività di tutti gli interferoni di tipo I. Gli interferoni di tipo I come IFN-alpha, IFN-beta e IFN-kappa sono citochine coinvolte nella regolazione dei percorsi infiammatori interessati dal lupus. La maggior parte dei pazienti adulti con lupus ha un aumento di attività a livello della via dell’IFN di tipo I che ha dimostrato essere correlata all’attività e alla gravità della malattia.
Il farmaco, sviluppato da AstraZeneca, è il primo anticorpo antagonista del recettore dell’interferone di tipo I, capostipite della classe.
Il programma di Studi clinici di Fase III TULIP (Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway) include due Studi, TULIP-1 e TULIP-2, che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di anifrolumab rispetto al placebo. Entrambi gli studi erano randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo, in pazienti con LES da moderato a grave sottoposti a trattamento standard. Il trattamento standard comprendeva corticosteroidi orali (OCS), antimalarici e immunosoppressori (metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetile, conosciuto come MMF).
Al di là delle differenze tra i due trial, anifrolumab ha migliorato l’attività di malattia nei pazienti con LES in entrambi gli studi TULIP.
Razionale e obiettivo e disegno dell’analisi post-hoc
I pazienti affetti da lupus cutaneo (CLE) sperimentano lo sviluppo di lesioni deturpanti e dolorose che possono portare a stress psicologico e che hanno un impatto significativo sulla qualità della vita.
Come ricorda ai nostri microfoni il prof. Matteo Piga (professore associato di Reumatologia, Università degli Studi di Cagliari). “…le manifestazioni cutanee sono tra le manifestazioni più frequenti del lupus eritematoso sistemico. Abbiamo manifestazioni di tipo acuto, con un eritema che colpisce il volto – il classico eritema a farfalla caratteristico di malattia – ma che può colpire qualsiasi parte del corpo. in particolare le zone fotoesposte.
Ci sono, poi, le manifestazioni sub-acute e quelle croniche, che hanno un maggiore impatto sulla vita del paziente perché possono portare a lesioni anche cicatriziali quando colpiscono ad esempio il cuoio capelluto, essendo responsabili di alopecia irreversibile”.
Negli studi registrativi TULIP-1 e TULIP-2 era già stato osservato come il trattamento con l’antagonista recettoriale dell’interferone di tipo 1 fosse associato ad un miglioramento ad un anno del punteggio CLASI-A (CLE Disease Area and Severity Index-Activity) rispetto al placebo, essendo la proporzione di pazienti che aveva raggiunto una riduzione pari o superiore di questo punteggio (dal basale a 12 settimane) un endpoint secondario chiave di entrambi i trial TULIP.
CLASI valuta il miglioramento cutaneo complessivo che potrebbe essere guidato dall’eritema, un sintomo frequentemente riferito dai pazienti, rispetto ad altre componenti (es: desquamazione/ipertrofia, alopecia o lesioni mucosali).
Per comprendere se le manifestazioni cutanee diverse dall’eritema potessero andare incontro a miglioramento e saggiare la consistenza di questo miglioramento in pazienti con segni ed estensione di malattia cutanea nel LES differenti, in questa analisi post-hoc si è voluto approfondire l’effetto di anifrolumab sulle manifestazioni muco-cutanee di LES, analizzando i domini individuali alla base del punteggio CLASI-A.
A tal scopo, sono stati utilizzati i dati in pool dei due studi registrativi TULIP in due diversi sottogruppi di pazienti affetti da manifestazioni mucocutanee di malattia.
Entrando nei dettagli, sono stati presi in considerazione per l’analisi i dati relativi a 360 pazienti trattati con anifrolumab 300 mg e a 366 pazienti trattati con placebo provenienti da ambo i trial.
Quindi, sono stati valutati i domini individuali del punteggio CLASI-A (eritema, desquamazione/ipertrofia, alopecia e lesioni mucosali) a 24 e a 52 settimane (due timepoint scelti per assicurare una durata adeguata del miglioramento cutaneo relativamente ad alcune manifestazioni cutanee a remissione lenta – desquamazione, alopecia) in due sottogruppi di pazienti con manifestazioni mucocutanee:
– Il sottogruppo mucocutaneo “multidominio” (definito dalla presenza di pazienti con un punteggio iniziale dell’eritema pari o superiore a 4, un punteggio iniziale della desquamazione pari o superiore a 2 e un punteggio iniziale relativo all’alopecia pari o superiore a 1 oppure con un punteggio relativo alle lesioni o ulcerazioni mucosali al basale pari a 1
– Il sottogruppo mucocutaneo caratterizzato da “aumento dell’eritema”, definito dalla presenza di pazienti che soddisfacevano i criteri “multidominio” o da quelli che avevano un punteggio relativo all’eritema pari o superiore a 8 al basale
Sia le caratteristiche demografiche che quelle cliniche iniziali erano generalmente simili tra i gruppi di trattamento.
Risultati principali
Pazienti
Il sottogruppo di pazienti “multidominio” includeva 60 pazienti trattati con anifrolumab e 50 pazienti del gruppo placebo; il sottogruppo di pazienti con “aumento dell’eritema” era costituito, invece, da 107 pazienti trattati con anifrolumab e da 96 del gruppo placebo.
I punteggi CLASI-A erano paragonabili sia tra sottogruppi di pazienti che tra gruppi di trattamento.
Domini individuali punteggio CLASI-A
Questi domini sono stati valutati a 24 e a 52 settimane sia nel sottogruppo di pazienti “multidominio” (24 settimane: anifrolumab 58 pazienti, placebo 50 pazienti; 52 settimane: anifrolumab 57 pazienti, placebo 44 pazienti) che nel sottogruppi di pazienti con “aumento dell’eritema” (24 settimane: anifrolumab 104 pazienti, placebo 96 pazienti; 52 settimane: anifrolumab 100 pazienti, placebo 86 pazienti).
Eritema e desquamazione cutanea/ipertrofia
Il trattamento con anifrolumab ha comportato, sia a 24 che a 52 settimane, una maggiore variazione percentuale media rispetto al placebo dell’eritema.
Nello specifico:
– 24 settimane: multidominio= -63,6% vs. -39,9%; aumento eritema= -63,7% vs. -41,2%
– 52 settimane: multidominio= -78,4% vs. -55,6%; aumento eritema= -77,9% vs. -58,8%
Nel sottogruppo di pazienti con aumento dell’eritema, 39 trattati con anifrolumab (36,4%) e 34 del gruppo placebo (35,4%) non presentavano desquamazione/ipertrofia al basale.
I pazienti trattati con anifrolumab hanno presentato riduzioni di entità maggiore della mediana dei punteggi dell’eritema rispetto al placebo, sia a 24 che a 52 settimane.
Nello specifico:
– 24 settimane (differenza anifrolumab vs. placebo): multidominio= -1,5; aumento eritema= -2
– 52 settimane (differenza anifrolumab vs. placebo): multidominio= -2; aumento eritema= -3
In entrambi i sottogruppi, un numero maggiore di pazienti trattati con anifrolumab ha mostrato una riduzione di almeno il 50% del punteggio relativo all’eritema rispetto al placebo, sia a 24 che a 52 settimane.
Nello specifico:
– 24 settimane: multidominio= 70% vs. 44%; aumento eritema= 66,4% vs. 49%
– 52 settimane: multidominio= 78,3% vs. 54%; aumento eritema= 78,5% vs. 60,4%
Anifrolumab, inoltre, ha determinato una variazione media percentuale di entità maggiore, rispetto al placebo, del punteggio relativo alle desquamazioni/ipertrofia, sia a 24 che a 52 settimane.
Nello specifico:
– 24 settimane: multidominio= -72.2% vs. -42,6%; aumento eritema= -45,3% vs. -7,3%
– 52 settimane: multidominio= -80,2% vs. -59,9%; aumento eritema= -50,4% vs. -30,8%
Da ultimo, la mediana dei punteggi relativi alle desquamazioni/ipetrofia la basale si è ridotta dall’inizio del trattamento a 24 settimane nei pazienti trattati con anifrolumab in entrambi i sottogruppi di pazienti considerati.
In entrambi i sottogruppi, un numero maggiore di pazienti in trattamento con anifrolumab ha raggiunto una riduzione pari almeno al 50%, rispetto al basale, del punteggio relativo a desquamazioni/ipertrofia rispetto ai pazienti del gruppo placebo, sia a 24 che a 52 settimane.
Nello specifico:
– 24 settimane: multidominio= 76,7% vs. 56%; aumento eritema= 47,7% vs. 32,3%
– 52 settimane: multidominio= 80% vs. 62%; aumento eritema= 51,4% vs. 38,5%
Alopecia e lesioni mucosali
Anche in questo caso, un numero maggiore di pazienti in trattamento con anifrolumab ha sperimentato miglioramenti relativi all’alopecia (riduzione pari o superiore ad un punto in presenza di un punteggio al basale pari o superiore all’unità) e alle lesioni mucosali/ulcerazioni (riduzione di un punto in presenza di un punteggio al basale pari all’unità) in entrambi i sottogruppi rispetto a placebo, sia a 24 che a 52 settimane.
Considerazioni conclusive
Nel complesso, i dati di questa analisi post-hoc degli studi TULIP di fase 3 mostrano come i pazienti lupici con malattia mucocutanea trattati con anifrolumab sperimentino miglioramenti numerici di entità maggiore dei domini CLASI-A relativi all’eritema, alle desquamazioni/ipertrofia, all’alopecia e alle lesioni mucosali rispetto al placebo in due sottogruppi con differenti manifestazioni ed estensione delle manifestazioni cutanee.
I pazienti trattati con l’antagonista recettoriale dell’interferone di tipo 1 hanno sperimentato miglioramenti nella maggior parte dei domini CLASI-A fino a 24 settimane, con una persistenza del beneficio che si è estesa fino ad un anno.
L’alopecia è stata la manifestazione andata incontro più tardivamente a miglioramento, con una osservazione dei benefici che si è manifestata dopo 24 settimane e un incremento dell’effetto a 52.
Nel commentare i dati ai nostri microfoni, il prof. Piga ha sottolineato come la novità emersa da questa sotto analisi presentata consista nell’osservazione dell’efficacia di anifrolumab non solo nelle manifestazioni cutanee acute (vedi eritema) ma anche nelle manifestazioni croniche di malattia lupica (quindi nelle lesioni che tendono a mostrare cicatrici), nonché nell’alopecia.
“Alla luce di queste considerazioni – conclude – anifrolumab (disponibile presumibilmente in Italia nel corso del prossimo anno) si connota per essere un trattamento da considerare nel paziente che non ha una risposta soddisfacente alle terapie standard di comune impiego e per la rapidità d’insorgenza di efficacia, che si manifesta in un tempo molto più rapido di quanto non osservato con gli altri farmaci che vengono ad oggi utilizzati per la cura del lupus”.
Bibliografia
Werh V et al. Improvement of individual mucocutaneous manifestations in patients with systemic lupus erythematosus treated with anifrolumab. Presented at EULAR 2022; poster POS0367.