L’Fda ha approvato Amvuttra (vutrisiran) di Alnylam Pharmaceuticals per il trattamento di adulti con amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina
L’Fda ha approvato Amvuttra (vutrisiran) di Alnylam Pharmaceuticals per il trattamento di adulti con amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina (hATTR) con polineuropatia.
“Vent’anni fa, Alnylam è stata fondata con l’audace visione che l’interferenza dell’RNA avrebbe avuto un impatto significativo sulla vita delle persone in tutto il mondo che necessitano di nuovi approcci per affrontare gravi malattie con importanti esigenze mediche insoddisfatte, come l’amiloidosi hATTR”, ha dichiarato Yvonne Greenstreet, CEO di Alnylam. “Oggi Amvuttra ha il potenziale per cambiare lo standard di cura per le persone che vivono con la polineuropatia di questa malattia devastante”.
Vutrisiran
Il farmaco è una terapia di interferenza dell’RNA (RNAi) somministrato tramite iniezione sottocutanea una volta ogni 3 mesi.I l farmaco è costituito da un piccolo RNA interferente (siRNA) a doppio filamento che ha come bersaglio l’RNA messaggero (mRNA) della transtiretina (TTR) mutante e wild-type. In sostanza, vutrisiran sopprime l’espressione di un gene o di un segmento genico specifico, impedendo la produzione di una proteina anomala.
Patisiran, con il nome commerciale Onpattro, è il farmaco di Alnylam attualmente approvato per la polineuropatia di HATTR. Si somministra ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.
Amiloidosi da transtiretina
La malattia è rara, ereditaria, rapidamente progressiva e fatale, con poche opzioni terapeutiche. La polineuropatia è un malfunzionamento di molti nervi periferici dell’organismo e l’hATTR è causata da mutazioni nel gene TTR. La proteina TTR è prodotta principalmente nel fegato e normalmente trasporta la vitamina A.
L’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina colpisce circa 50.000 persone in tutto il mondo. Una volta diagnosticata la malattia ereditaria, la sopravvivenza mediana è di 4,7 anni. Per i pazienti che presentano anche una cardiomiopatia, questo dato si riduce a 3,4 anni di sopravvivenza.
Una variante o mutazione nel gene TTR è la causa dell’amiloidosi hATTR. La proteina TTR è prodotta principalmente nel fegato e normalmente funge da vettore per la vitamina A. Tuttavia, le varianti del gene danno origine a proteine amiloidi anomale che si accumulano e danneggiano gli organi e i tessuti del corpo.
Ciò può verificarsi nei nervi periferici e nel cuore, dando così inizio a una neuropatia sensitivo-motoria periferica intrattabile, a una neuropatia autonomica e/o a una cardiomiopatia, tra le altre manifestazioni della malattia. La significativa morbilità e mortalità che colpisce questa popolazione indica un’importante necessità medica non soddisfatta.
Dati che hanno portato all’approvazione
L’approvazione si basa sui dati positivi dello studio di Fase III HELIOS-A, durato nove mesi. In esso, Amvuttra ha migliorato i segni e i sintomi della polineuropatia. In più del 50% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco i sintomi sono cessati o sono regrediti.
HELIOS-A è uno studio multicentrico globale, in aperto, che ha valutato 164 pazienti con amiloidosi hATTR, randomizzati 3:1 a 25 mg di vutrisiran (n = 122) o a 0,3 mg/kg di patrisiran (Onpratto; Alnylam) (n = 42) per infusione endovenosa ogni 3 settimane per 18 mesi. L’efficacia di vutrisiran è stata valutata confrontando i risultati del farmaco rispetto al placebo in HELIOS con quelli dello studio di riferimento APOLLO di fase 3 su patisiran, uno studio randomizzato controllato su una popolazione di pazienti comparabile.
A 18 mesi, il trattamento con vutrisiran ha determinato una diminuzione media di 0,46 punti (che indica un miglioramento) di mNIS+7 rispetto al basale, rispetto all’aumento medio di 28,09 punti del gruppo placebo esterno (n = 77). Inoltre, il 48% dei pazienti ha registrato un miglioramento del mNIS+7 rispetto al 4% di quelli che hanno assunto il placebo. Questi pazienti hanno anche dimostrato una diminuzione media di 1,2 punti (che indica un miglioramento) del punteggio Norfolk QoL-DN in quel momento, mentre quelli con placebo hanno avuto un aumento medio di 19,8 punti (che indica un peggioramento).
In HELIOS-A, vutrisiran ha dimostrato un profilo di sicurezza incoraggiante, con 2 interruzioni dello studio (1,6%) per eventi avversi al mese 9, entrambe dovute a decessi, ma nessuna delle due è stata considerata correlata al farmaco in studio. Ci sono stati 2 eventi avversi gravi (SAE), consistenti in dislipidemia e infezione del tratto urinario, che sono stati ritenuti correlati a vutrisiran dallo sperimentatore dello studio. Diarrea, dolore a un’estremità, caduta e infezioni delle vie urinarie, ciascuna delle quali si è verificata a un tasso simile o inferiore rispetto al placebo storico, sono state tra le reazioni avverse al trattamento che si sono verificate nel 10% o più dei pazienti.
La velocità di deambulazione, misurata con il 10-MWT, è diminuita in media di 0,024 m/s dal basale a 18 mesi nel gruppo vutrisiran, con un aumento medio di 0,239 m/s rispetto al placebo. Questi pazienti hanno anche registrato un aumento medio di 25,0 punti (che indica un miglioramento) del mBMI rispetto al basale, mentre quelli del gruppo placebo esterno hanno mostrato una diminuzione media di 115,7 punti. La disabilità, misurata con i punteggi della Rasch-built Overall Disability Scale, è diminuita di 1,5 punti nel gruppo vutrisiran rispetto al basale, rispetto a una diminuzione media di 9,9 punti nel gruppo placebo esterno, con un aumento medio di 8,4 punti rispetto al placebo.