La combinazione di dabrafenib e trametinib efficace nei bambini con glioma di basso grado portatori della mutazione BRAF V600
In pazienti pediatrici con glioma di basso grado portatori della mutazione BRAF V600, il trattamento con la combinazione di due farmaci mirati (target), l’inibitore di BRAF dabrafenib e l’inibitore di MEK trametinib, può produrre un miglioramento significativo del tasso di risposta globale (ORR), del tasso di beneficio clinico (CBR) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS), a fronte di un numero inferiore di eventi avversi di grado 3 o superiore e di interruzioni del trattamento, rispetto al trattamento standard con carboplatino e vincristina. Lo evidenziano i risultati dell’analisi primaria di uno studio di fase 2 presentato al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
In quello che è il primo studio randomizzato a valutare un trattamento mirato nel glioma pediatrico di basso grado, dopo un follow-up mediano di 18,9 mesi, l’ORR è risultato del 47% (IC al 95% 35-59) nei pazienti assegnati al trattamento con dabrafenib più trametinib rispetto all’11% (IC al 95% 3-25) nei pazienti trattati con la chemioterapia.
Inoltre, la PFS mediana è risultata quasi triplicata con dabrafenib più trametinib rispetto al trattamento standard: 20,1 mesi contro 7,4 mesi (HR 0,31; IC al 95% 0,17-0,55; P < 0,001).
Presentando lo studio, Eric Bouffet, direttore del programma di neuro-oncologia pediatrica presso l’Hospital for Sick Children di Toronto, ha spiegato che sono state sviluppate formulazioni liquide sia di dabrafenib e di trametinib utili per poter dosare la terapia in base al peso dei piccoli pazienti. Gli autori hanno potuto utilizzarle e queste hanno consentito la somministrazione dei farmaci nei pazienti che avevano problemi di deglutizione.
I trattamenti attuali
Quello chirurgico è il trattamento di elezione del glioma di basso grado in età pediatrica. Nei casi di malattia non operabile, il trattamento di prima linea è basato sulla chemioterapia.
Tra i marcatori molecolari che sono stati identificati in questo tumore, ha spiegato l’autore, la presenza della mutazione BRAF V600 ha dimostrato di essere associata a una risposta più scarsa alla chemioterapia e al rischio di trasformazione in un glioma secondario di alto grado. Questa mutazione è presente nel 15-20% dei pazienti e da qui la necessità di sviluppare nuovi trattamenti.
Dabrafenib in monoterapia aveva già dimostrato di apportare un beneficio clinico nel glioma pediatrico di basso grado BRAF V600-mutato. I ricercatori hanno pensato a una terapia combinata con trametinib dopo aver visto i benefici prodotti dalla doppietta nei pazienti adulti affetti da tumori solidi BRAF V600-mutati accompagnati da minori eventi avversi a livello cutaneo rispetto alla monoterapia con dabrafenib.
In un precedente studio di fase 1/2, in pazienti pediatrici con glioma di basso grado BRAF V600–mutato trattati in precedenza, la combinazione aveva mostrato attività clinica e tollerabilità preliminari.
Lo studio
Lo studio presentato da Bouffet (NCT02684058) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, condotto in 58 centri di 20 Paesi, che hanno arruolato 110 pazienti di età compresa tra un anno e 18 anni, con gliomi di basso grado, portatori della mutazione BRAF V600 e con malattia in progressione dopo l’intervento chirurgico o non candidabili alla chirurgia. Inoltre, i pazienti non dovevano essere stati sottoposti in precedenza a terapie sistemiche o alla radioterapia.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con dabrafenib due volte al giorno (< 12 anni: 5,25 mg/kg/d; ≥ 12 anni: 4,5 mg/kg/d) più trametinib una volta al giorno (< 6 anni: 0,032 mg/kg/d; ≥ 6 anni: 0,025 mg/kg/d), fino a che si osservava un beneficio clinico, oppure carboplatino e vincristina (a dosaggio standard) per 14 mesi.
Miglioramento del tasso di risposta e di beneficio clinico
Il miglioramento dell’ORR (valutato da revisori indipendenti), che rappresentava l’endpoint primario, si è tradotto in un Odds Ratio (OR) di 7,2 (IC al 95% 2,3-22,4; P < 0,001) a favore del trattamento con la doppia terapia mirata.
Inoltre, Il tasso di risposta parziale è stato del 44% e il tasso di risposta completa del 3% nel braccio dabrafenib più trametinib rispetto all’8% e al 3% del trattamento standard. Il tasso di beneficio clinico (dato dall’insieme di risposte complete, risposte parziali e stabilizzazioni della malattia per almeno 24 settimane) è risultato dell’86% nel braccio sperimentale contro 46% in quello di confronto.
I dati sulla sopravvivenza globale, ha riferito Bouffet, erano ancora immaturi al momento dell’analisi.
Profilo di sicurezza favorevole
Nel complesso, la combinazione dei due farmaci mirati ha mostrato un buon profilo di sicurezza e tollerabilità.
Nei pazienti del braccio assegnato a dabrafenib più trametinib si è registrato un numero inferiore sia di eventi avversi di grado ≥ 3 (47% contro 94%) sia di interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi (4% contro 18%) rispetto ai pazienti del braccio trattato con la doppietta chemioterapica.
Gli eventi avversi di qualsiasi grado più frequenti nel braccio sperimentale rispetto a quello trattato con la chemioterapia sono stati piressia (68% contro 18%), cefalea (47% contro 27%) e vomito (34% contro 48%).
Importante la disponibilità di formulazioni liquide
«Questo studio dimostra quanto sia importante documentare il più precocemente possibile le alterazioni molecolari presenti in questo tipo di tumore», ha dichiarato Bouffet.
Inoltre, la possibilità di disporre di formulazioni liquide sarà molto importante, ha ribadito l’autore, vista la potenziale difficoltà di deglutizione di questi pazienti dovuta alla localizzazione del glioma, in particolare in presenza di una mutazione BRAF V600.
Il commento dell’esperta
Melissa M. Hudson, del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis ed esperta dell’ASCO di tumori pediatrici, ha commentato: «Questo studio dimostra che nel tipo di tumore cerebrale più comune nei bambini una nuova combinazione di terapie mirate per via orale può migliorare significativamente i risultati rispetto alla chemioterapia standard, che spesso richiede frequenti visite in ospedale o in clinica e può influenzare negativamente la salute futura di questi pazienti».
«È entusiasmante assistere ai successi nello sviluppo di trattamenti mirati basati sulle caratteristiche genetiche uniche di un tumore in un paziente giovane», ha concluso l’esperta.
Bibliografia
E. Bouffet, et al. Primary analysis of a phase II trial of dabrafenib plus trametinib (dab + tram) in BRAFV600–mutant pediatric low-grade glioma (pLGG). J Clin Oncol. 2022;40(suppl 17):LBA2002. doi:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA2002. Link