Genentech e il Banner Alzheimer’s Institute, hanno riportato i risultati deludenti di uno studio di Fase III per la valutazione di crenezumab
Altro fallimento per un farmaco anti beta amiloide. Genentech e il Banner Alzheimer’s Institute, hanno riportato i risultati deludenti di uno studio di Fase III per la valutazione di crenezumab, un anticorpo monoclonale anti-beta-amiloide, impiegato nella malattia di Alzheimer.
Il fallimento è un duro colpo non solo per Roche, proprietaria di Genetech, che sperava di seguire la rivale Biogen nell’approvazione di una terapia per l’Alzheimer, ma anche per il più ampio campo della ricerca sull’Alzheimer. Per anni, una proteina chiamata beta amiloide è stata al centro degli sforzi per trattare la malattia. Ma tutti i farmaci progettati per bloccare questa proteina, compreso quello di Biogen, hanno subito battute d’arresto. L’annuncio di Roche potrebbe quindi accrescere le preoccupazioni sul fatto che questa proteina non sia il miglior bersaglio della ricerca.
“Siamo delusi dal fatto che il trattamento non abbia dimostrato un beneficio clinico statisticamente significativo”, ha dichiarato Eric Reiman, direttore esecutivo del Banner e uno dei leader dello studio.
Lo studio stava valutando la capacità di crenezumab di rallentare o prevenire la malattia di Alzheimer in persone cognitivamente non compromesse, portatrici di una specifica mutazione genetica che causa la malattia di Alzheimer a esordio precoce. Il farmaco è un anticorpo monoclonale progettato per neutralizzare gli oligomeri neurotossici, una forma di beta-amiloide. La società svizzera AC Immune ha inizialmente scoperto il farmaco.
La sperimentazione mirava a trattare la malattia di Alzheimer autosomica dominante (ADAD), una rara forma ereditaria della malattia causata da una singola mutazione genica nei geni APP, PSEN1 o PSEN2. Rappresenta meno dell’1% di tutti i casi di Alzheimer a livello globale.
L’ADAD ha un esordio molto più precoce rispetto alle altre forme di Alzheimer e colpisce in genere persone tra i 30 e i 60 anni. Ha un’età media di insorgenza di 44 anni e causa la demenza in media a 49 anni.
Lo studio, denominato Alzheimer’s Prevention Initiative (API) Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease (ADAD) Colombia Trial, fa seguito a due precedenti fallimenti di Fase III, CREAD 1 e 2. Questi studi del 2019 includevano pazienti con malattia di Alzheimer sporadica precoce (da prodromica a lieve). L’azienda ha interrotto questi studi dopo che un’analisi intermedia pre-pianificata aveva indicato che era improbabile che il farmaco raggiungesse l’endpoint primario, che era la variazione dal basale del punteggio del Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB).
Nell’ultimo studio, il farmaco non ha raggiunto gli endpoint co-primari, mancando un beneficio clinico statisticamente significativo nel tasso di variazione delle capacità cognitive o della funzione della memoria episodica. Queste ultime sono state misurate attraverso il punteggio cognitivo composito API ADAD e il Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) Cueing Index.
Gli sperimentatori hanno osservato piccole differenze numeriche a favore di crenezumab, ma nessuna era statisticamente significativa.
“Siamo delusi dal fatto che il trattamento non abbia dimostrato un beneficio clinico statisticamente significativo”, ha dichiarato in un comunicato Eric M. Reiman, direttore esecutivo del Banner Alzheimer’s Institute e uno dei responsabili dello studio. Allo stesso tempo, siamo orgogliosi dell’impatto che questa sperimentazione ha avuto nel dare forma a una nuova era nella ricerca sulla prevenzione dell’Alzheimer e siamo estremamente grati ai partecipanti alla ricerca e alle loro famiglie”. Questo studio, i dati, i campioni e i risultati che condivideremo con la comunità dei ricercatori e il lavoro correlato che noi e altri stiamo svolgendo promettono di accelerare ulteriormente la valutazione e l’approvazione di future terapie di prevenzione”.
Lo studio ha arruolato 252 persone in Colombia, tutti membri della più grande famiglia allargata al mondo con ADAD. Il 94% di loro ha completato lo studio. Ben due terzi dei partecipanti presentavano la mutazione della presenilina 1 E280A, che in genere provoca un deterioramento cognitivo da Alzheimer entro i 44 anni. I partecipanti hanno ricevuto il farmaco o un placebo per un periodo di cinque-otto anni. Il dosaggio è stato aumentato man mano che aumentava la comprensione del trattamento della malattia di Alzheimer.
Se si esclude la controversa approvazione di Aduhelm (aducanumab) nel 2021, nello sviluppo di farmaci per l’Alzheimer questa è una storia il cui finale è sempre lo stesso, con centinaia di composti che hanno fallito nelle fasi intermedie e finali della sperimentazione negli ultimi dieci anni.
Genentech ha in cantiere anche un altro farmaco per l’ADAD, gantenerumab. Anche questo farmaco è in fase di sviluppo per l’Alzheimer sporadico e per il trattamento dell’Alzheimer precoce. L’azienda attende nel quarto trimestre i dati dello studio di Fase III GRADUATE di gantenerumab nell’Alzheimer precoce.
Crenezumab
Crenezumab è una immunoterapia passiva in cui i pazienti sono trattati con anticorpi monoclonali che riconoscono specificamente peptidi Abeta. Crenezumab riconosce molteplici forme di aggregati Abeta, tra cui oligomerica e specie fibrillari e placche amiloidi con alta affinità, e Abeta monomerico con bassa affinità. Questo anticorpo umanizzato utilizza un backbone IgG4. Crenezumab era stato indagato per il trattamento di pazienti con AD in precedenti studi di Fase II. Sebbene avesse ottenuto risultati deludenti, i pazienti affetti da forme lievi della malattia avevano mostrato le risposte migliori.