Sono positivi i risultati dello studio di fase 2 PAISLEY sull’impiego di deucravacitinib in pazienti con lupus eritematoso sistemico
Sono stati presentati, nel corso del Congresso EULAR, i risultati dello studio di fase 2 PAISLEY sull’impiego di deucravacitinib, inibitore orale selettivo di tirosin chinasi 2 (TYK-2) in pazienti con lupus eritematoso sistemico.
I dati di efficacia e di safety sono stati molto positivi e promettenti e aprono la strada al proseguimento del programma di studi clinici sull’impiego del farmaco nel LES con la prossima partenza degli studi di fase 3.
Informazioni su deucravacitinib
Deucravacitinib (BMS986165) è un inibitore orale selettivo delle tirosin-chinasi 2 (TYK2) che si è dimostrato efficace in un ampio spettro di malattie immunomediate.
La selettività di questo inibitore orale è guidata da un meccanismo d’azione unico distinto da quello degli altri inibitori di chinasi. TYK2 è una chinasi che presiede ai meccanismi di trasduzione (signalling) di segnali intracellulari di alcune citochine (IL-23, IL-12 e Interferone di tipo 1) coinvolte nella risposta infiammatoria e in quelle immunitarie.
Deucravacitinib si lega al dominio regolatorio della chinasi TYK2 intracellulare con selettività elevata a concentrazioni fisiologicamente rilevanti e inibisce TYK2 mediante un meccanismo allosterico. A dosi terapeutiche, il composto non inibisce Jak1, Jak2 o Jak3.
Lo studio PAISLEY
Disegno ed endpoint dello studio
Lo studio PAISLEY era un trial clinico randomizzato e controllato vs. placebo di fase 2 della durata di un anno. I pazienti eleggibili allo studio avevano una diagnosi di LES da almeno 24 settimane prima dello screening, soddisfacevano i criteri SLICC di classificazione del lupus, erano sieropositivi ad alcuni auto-anticorpi e si caratterizzavano per la presenza di malattia attiva (SLEDAI2K ≥6, ≥1 BILAG A e/o ≥2 BILAG B) nonostante la terapia standard.
Questi pazienti, in terapia standard di background, sono stati randomizzati secondo uno schema 1:1:1:1 a trattamento con deucravacitinib per os ai dosaggi di 3 e 6 mg bis die o 12 mg in monosomministrazione giornaliera o a trattamento con placebo bis die.
Su 363 pazienti inizialmente randomizzati ad uno dei quattro bracci di trattamento sopra indicati, 275 (pari al 76%) ha portato a termine le 48 settimane di trattamento (deucravacitinib 3 mg BID, 71/91 [78%]; 6 mg BID, 76/93 [82%]; 12 mg QD, 62/89 [70%]; placebo, 66/90 [73%]).
L’endpoint primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti soddisfacenti la risposta SRI(4) a 32 settimane. Tra gli endpoint secondari valutati, invece, l’indice BICLA (BILAG-based Composite Lupus Assessment), lo stato di ridotta attività di malattia lupica (LLDAS), una riduzione pari o superiore al 50% dell’area di coinvolgimento cutaneo (misurata con l’indice CLASI-A) e la variazione, dal basale a 4 settimane, della conta di articolazione dolenti e tumefatte.
Risultati principali
Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario della risposta SRI(4) a 32 settimane. Una proporzione significativamente più ampia di pazienti trattati con deucravatinib 3 mg BID e 6 mg BID ha raggiunto la risposta SRI(4) a 32 settimane vs. placeb (deucravacitinib: 3 mg BID= 58,2%, p=0.0006; deucravacitinib 6 mg BID= 49,5%, p=0,0210; placebo: 34,4%).
Il gruppo trattato al dosaggio maggiore di deucravacitinib (12 mg die) ha mostrato un numero di risposte SRI(4) numericamente più elevato rispetto al placebo a 32 settimane; il dato, tuttavia, non ha raggiunto la significatività statistica dopo aggiustamento per numerosi fattori confondenti.
Le risposte SRI(4) si sono mantenute per tutti i bracci di trattamento con deucravacitinib fino a 48 settimane. Inoltre, il trattamento con deucravacitinib ha migliorato tutti gli endpoint secondari considerati fino a 48 settimane.
In aggiunta, i risultati primari su biomarcatori di lupus hanno mostrato una riduzione del titolo di auto-anticorpi contro il DNA a doppio filamento e un incremento dei livelli sierici del complemento (proteina C4) con il trattamento con deucravacitinib.
Safety
Deucravacitinib è risultato bem tollerato, con un profilo di safety consistenti con i trial precedentemente condotti nella psoriasi e nell’artrite psoriasica. I tassi di eventi avversi (AE), AE seri e AE di interesse sono risultati, nel complesso, sovrapponibili tra i gruppi deucravacitinib e placebo. Gli AE di più frequente riscontro nei pazienti trattati con l’inibitore selettivo di TYK-2 sono stati le infezioni a carico del tratto respiratorio superiore, le nasofaringiti, la cefalea e le infezioni urinarie.
Sono stati documentate anche reazioni cutanee come acne, rash e prurito, più frequenti nei pazienti sottoposti a trattamento attivo rispetto al placebo.
Non sono stati documentati eventi cardiaci principali (MACE) o eventi trombotici, né ci sono stati segnali di un incremento delle infezioni gravi o opportunistiche come l’herpes zoster, né alterazioni di alcuni parametri di laboratorio con deucravacitinib.
Riassumendo
I risultati di questo trial sono stati incoraggianti e, se verranno replicati negli studi di fase 3, prefigurano la possibile prossima disponibilità del primo farmaco orale per il lupus, escludendo prednisone e idrossiclorochina (impiegati fin dagli anni ’50).
Bibliografia
Morand E et al. Efficacy and safety of deucravacitinib, an oral, selective, allosteric tyk2 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Presented at EULAR 2022; Abstract LB0004