Linfoma diffuso a grandi cellule B: polatuzumab vedotin aggiunto al regime R-CHP nuovo standard per la terapia di prima linea
Al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Vienna, sono state presentate nuove analisi dello studio di fase 3 POLARIX che aggiungono nuove conoscenze riguardo all’efficacia e al profilo di sicurezza del coniugato anticorpo-farmaco (ADC) polatuzumab vedotin aggiunto al regime R-CHP (rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone) e forniscono nuovi dati a supporto del ruolo di questa combinazione quale nuovo standard per la terapia di prima linea del linfoma diffuso a grandi cellule B, il tipo più comune di linfoma non Hodgkin.
Nella prima delle due analisi, Franck Morschhauser, dell’Università di Lille, in Francia, e i colleghi hanno effettuato un’analisi esplorativa del significato prognostico dell’espressione delle proteine BCL2 e MYC e dei riarrangiamenti dei geni BCL2, BCL6, e MYC nei pazienti dello studio POLARIX. L’analisi ha evidenziato che nei pazienti trattati con polatuzumab vedotin più R-CHP l’impatto prognostico negativo della sovraespressione di BCL2 e MYC è ridotto rispetto ai pazienti trattati con il regime standard, l’R-CHOP (rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone).
La seconda analisi, coordinata da Marek Trněný, dell’Università Carolina di Praga, mostra, invece, dati rassicuranti sulla sicurezza di polatuzumab vedotin. Infatti, non si sono osservate differenze significative fra il trattamento con polatuzumab vedotin più R-CHP e il regime R-CHOP riguardo a frequenza e gravità della neuropatia periferica. Inoltre, nei pazienti trattati con polatuzumab vedotin più R-CHP si sono rese necessarie meno variazioni del dosaggio a causa della neuropatia periferica rispetto ai pazienti trattati con lo schema standard.
Polatuzumab vedotin atteso in Italia in prima linea nei prossimi mesi
Polatuzumab vedotin è un ADC formato da un anticorpo diretto specificamente contro l’antigene CD79b e coniugato con una potente citotossina, l’inibitore dei microtubuli monometil auristatina E, attraverso un linker stabile.
Questo agente è attualmente disponibile nel nostro Paese, in combinazione con bendamustina e rituximab, per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario, non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Nel maggio 2022, tuttavia, la Commissione europea ha approvato polatuzumab vedotin più R-CHP per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato in precedenza, e dunque come terapia di prima linea, proprio sulla base dei risultati positivi dello studio POLARIX.
In Italia si prevede nei prossimi mesi la valutazione di questa nuova indicazione di polatuzumab vedotin da parte dell’ente regolatorio nazionale, l’Agenzia Italiana del Farmaco.
Lo studio POLARIX
Lo studio POLARIX (NCT03274492) è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco in cui sono confrontati polatuzumab vedotin più CHP con il regime standard R-CHOP in 879 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattati in precedenza e con un International Prognostic Index (IPI) score of 2-5.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con sei cicli di polatuzumab vedotin più R-CHP oppure R-CHOP; tutti sono stati anche trattati con due cicli aggiuntivi di rituximab.
Lo studio, pubblicato nel gennaio 2022 sul New England Journal of Medicine, ha dimostrato che il trattamento con polatuzumab vedotin più R-CHP in prima linea ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al regime R-CHOP nella popolazione analizzata, che era formata da pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B a rischio intermedio-alto.
Con polatuzumab vedotin, ridotto impatto prognostico negativo della sovreaespressione di BCL2 e MYC
Nella prima analisi presentata al congresso, Morschhauser e colleghi hanno valutato il ruolo del livello di espressione delle proteine e dei riarrangiamenti di BCL2, BCL6 e MYC come marcatori prognostici indipendenti della PFS e il significato prognostico della sovraespressione di BCL2 e MYC nei due bracci di trattamento dello studio POLARIX.
Infatti, è noto che nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B la sovraespressione di queste due proteine e/o le traslocazioni di BCL2, sono associate ad outcome di sopravvivenza peggiori rispetto all’assenza di queste anomalie.
I risultati dell’ analisi multivariata hanno evidenziato un beneficio di PFS di polatuzumab vedotin più R-CHP rispetto al regime R-CHOP nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B con sovraespressione di BCL2 (HR 0,60; IC al 95% 0,43-0,86) o MYC (HR 0,63; IC al 95% 0,45-0,89).
L’impatto prognostico negativo della presenza di una sovraepressione delle due proteine sopracitate è risultato ridotto nel braccio trattato con polatuzumab vedotin più R-CHP, che ha mostrato, infatti, un miglioramento della PFS e una riduzione del rischio di progressione o morte rispetto al braccio trattato con R-CHOP (HR 0,64; IC al 95% 0,42–0,97).
Le analisi hanno evidenziato, inoltre, che nel braccio di controllo tale impatto prognostico è dipeso principalmente dalla sovraepressione di BCL2+; infatti, i pazienti con questa proteina sovraespressa hanno mostrato una PFS inferiore rispetto a quelli con espressione normale di BCL2 (analisi univariata: HR 1,96; IC al 95% 1,31–2,93; analisi multivariata: HR 1,74; IC al 95% 1,14–2,66); tuttavia, nel braccio sperimentale non si è evidenziata una differenza prognostica a seconda del grado di espressione di BCL2 (analisi univariata: HR 1,30, IC al 95% 0,85-2,01; analisi multivariata: HR 1.56; IC al 95% 0,99-2,47).
«Le analisi multivariate forniscono dati a supporto del beneficio di polatuzumab vedotin più R-CHP nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B in cui si ha sovraespressione di BCL2 o MYC», concludono Morschhauser e i colleghi, specificando, però, che questi risultati sono frutto di analisi esplorative e richiedono una validazione in ulteriori studi.
Con polatuzumab vedotin meno riduzioni di dose per la neuropatia periferica
Nella seconda analisi presentata al congresso, Trněný e i colleghi hanno valutato l’effetto del regime con polatuzumab vedotin più R-CHP rispetto al regime R-CHOP sull’incidenza e la gravità della neuropatia periferica utilizzando gli outcome riferiti dai clinici (ClinRO) e quelli riferiti dai pazienti.
È noto, infatti, che gli inibitori dei microtubuli, tra cui la monometil auristatina E contenuta in polatuzumab vedotin e la vincristina sono gravati da un rischio di neuropatia periferica.
Complessivamente, il rischio di neuropatia periferica è risultato gestibile e l’incidenza complessiva della neuropatia periferica è risultata simile nei due bracci di trattamento: 52,9% in quello trattato con polatuzumab vedotin più R-CHP e 53,9% in quello trattato con R-CHOP. La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 (rispettivamente, 39,1% e 37,2%) e anche l’incidenza degli eventi di grado 2 (rispettivamente, 12,2% e 15,5%) e di grado 3 (rispettivamente, 1,6% e 1,1%) è risultata comparabile fra i due bracci di trattamento.
Tuttavia, i sintomi della neuropatia periferica hanno richiesto un minor numero di riduzioni di dose e di interruzioni del trattamento nel braccio trattato con polatuzumab vedotin rispetto al braccio di controllo (rispettivamente, 3,9% contro 8,2% e 0,7% contro 2,1%).
I tassi di neuropatia periferica sono risultati generalmente coerenti nei ClinRO e nei PRO.
«I nostri risultati forniscono dati incoraggianti di sicurezza, a supporto dell’impiego di polatuzumab vedotin più R-CHP nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, non trattato in precedenza», concludono Trněný e i colleghi.
Bibliografia
F. Morschhauser, et al. Outcomes by BCL2 and MYC expression and rearrangements in untreated diffuse large b-cell lymphoma from the POLARIX trial. EHA 2022; abstract P1190. Link
M. Trněný, et al. Analysis of peripheral neuropathy (PN) using clinician- and patient-reported outcomes (ClinRO and PRO) in the POLARIX study. EHA 2022; abstract P7561. Link