Astrazeneca e Ionis presentano i risultato dello studio di Fase III NEURO-TTRansform nella polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina (ATTRv-PN)
AstraZeneca e Ionis Pharmaceuticals hanno comunicato che il loro studio di Fase III NEURO-TTRansform nella polineuropatia amiloide ereditaria mediata da transtiretina (ATTRv-PN) ha raggiunto gli endpoint co-primari in un’analisi ad interim pianificata a 35 settimane.
Le due aziende si sono unite nel dicembre 2021 per testare e sviluppare eplontersen per l’ATTR-PN e la cardiomiopatia da transtiretina amiloide (ATTR-CM). AstraZeneca che ha versato a Ionis 200 milioni di dollari come anticipo.
Eplontersen è un farmaco antisenso coniugato con un ligando. L’ATTR-PN ereditaria è una malattia debilitante che causa danni ai nervi periferici con disabilità motoria entro cinque anni dalla diagnosi. Senza trattamento, può essere fatale entro dieci anni. Colpisce circa 40.000 persone in tutto il mondo. Il farmaco è in fase di sviluppo anche per la cardiomiopatia ATTR (ATTR-CM), in cui la transtiretina mal ripiegata e aggregata si accumula nel muscolo cardiaco e in genere causa la morte entro quattro anni.
L’analisi ad interim ha dimostrato che lo studio ha raggiunto gli endpoint co-primari, ottenendo una variazione statisticamente significativa e clinicamente rilevante rispetto al basale per quanto riguarda la variazione percentuale della concentrazione di transtiretina (TTR) nel siero, la diminuzione della produzione di proteina TTR e la variazione rispetto al basale del modified Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7), una misura della progressione della malattia neuropatica.
“Questi dati incoraggianti rafforzano il profilo di sicurezza di eplontersen e dimostrano una chiara evidenza del suo potenziale nel fornire un beneficio terapeutico tanto necessario ai pazienti affetti da polineuropatia amiloide ereditaria mediata dalla transtiretina”, ha dichiarato Teresa Coelho, medico, neurologa e neurofisiologa presso l’Hospital Santo Antonio, Centro Hospitalar Universitario do Porto, Portogallo, e sperimentatrice dello studio NEURO-TTRansform.
Le due aziende prevedono di depositare quest’anno una domanda di autorizzazione per un nuovo farmaco presso la Food and Drug Administration statunitense sulla base dei dati dello studio ad interim di 35 settimane.
Secondo i termini della partnership, il farmaco sarà sviluppato e commercializzato congiuntamente negli Stati Uniti, mentre AstraZeneca lo svilupperà e lo commercializzerà nel resto del mondo, ad eccezione dell’America Latina.
L’accordo originale prevedeva un anticipo di 200 milioni di dollari con ulteriori pagamenti di milestone fino a 485 milioni di dollari per le approvazioni normative e fino a 2,9 miliardi di dollari in milestone legate alle vendite, sulla base di soglie di vendita comprese tra 500 milioni e 6 miliardi di dollari. Le royalties variano da regione a regione, ma sono comunque elevate.
AstraZeneca e Ionis non sono le uniche aziende presenti in questo mercato. Nel 2018 Alnylam Pharmaceuticals ha ricevuto l’approvazione di Onpattro (patisiran), la prima terapia di interferenza dell’RNA (RNAi) approvata dalla FDA. Anche Pfizer ha due farmaci per la cardiomiopatia ATTR, Vyndaqel e Vyndamax, che lo scorso anno hanno fruttato oltre 2 miliardi di dollari di vendite totali, di cui 909 milioni provenienti dagli Stati Uniti. Lo scorso anno, Novo Nordisk ha acquisito il farmaco sperimentale per la cardiomiopatia AATR di Prothena Corp, PRX004, per un potenziale di 1,23 miliardi di dollari.
Sempre nel 2018, Ionis e il suo partner Akcea hanno ricevuto l’approvazione per un farmaco di prima generazione per la polineuropatia da amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina, Tegsedi (inotersen). Il farmaco è legato a un rischio di trombocitopenia e glomerulonefrite, che richiede un monitoraggio per la diagnosi e la gestione precoce, ed è commercializzato con una strategia di valutazione e mitigazione dei rischi (REMS).
Ionis e AstraZeneca indicano che non ci sono stati problemi di sicurezza con l’eplontersen, il che potrebbe essere un fattore chiave per far sì che il farmaco si ritagli una fetta di mercato più ampia. Onpattro ha fruttato 475 milioni di dollari per l’intero anno 2021. Le vendite di Tecsedi di Ionis sono raggruppate con quelle di Waylivra, un farmaco per la sindrome da chilomicronemia familiare, ma i due farmaci hanno fruttato complessivamente 70 milioni di dollari nel 2021. Vyndaqel e Vyndamax di Pfizer hanno generato 1,3 miliardi di dollari nel 2020 e circa 2 miliardi di dollari nel 2021.
Mene Pangalos, EVP di AstraZeneca, BioPharmaceuticals R&D, ha dichiarato: “La polineuropatia amiloide transtiretinica è una malattia rara e fatale che può colpire fino a 40.000 persone in tutto il mondo. Questi risultati promettenti dimostrano che eplontersen ha il potenziale per essere un nuovo e necessario trattamento laddove esistono opzioni limitate e permane un significativo bisogno medico insoddisfatto”.
Eplontersen è una versione di seconda generazione di Tegsedi, il primo farmaco di Ionis per l’amiloidosi TTR. Sebbene Tegsedi sia stato approvato negli Stati Uniti e in Europa per il trattamento della polineuropatia, o danno nervoso, che la malattia provoca, non ha venduto bene come il farmaco Onpattro di Alnylam. Nei test clinici, il trattamento è stato associato ad alcuni effetti collaterali, come una bassa conta piastrinica, che Onpattro non aveva. Inoltre, non era efficace come il farmaco di Alnylam.
Di conseguenza, Ionis ha acquisito e ristrutturato uno spin-out creato per vendere Tegsedi e alcuni dei suoi altri farmaci. Tegsedi è ora venduto dall’azienda svedese Sobi.
Ionis conta su eplontersen per fare meglio. Il farmaco è destinato a essere più preciso e a rivolgersi a una porzione maggiore di persone affette dalla malattia. È in fase di sperimentazione per le persone affette da amiloidosi TTR sia di tipo ereditario che acquisito, ed è in fase avanzata di sperimentazione per quelle con danni al cuore, una forma più comune e più letale della patologia. (Tegsedi è approvato solo per i pazienti affetti da polineuropatia con malattia ereditaria).
Il farmaco è importante anche per altri motivi. È il primo farmaco di Ionis basato su una nuova tecnologia nota come LICA, che l’azienda ritiene possa supportare una somministrazione meno frequente dei suoi farmaci a dosi più basse. Eplontersen viene somministrato una volta al mese, anziché settimanalmente come Tegsedi, per esempio.
A eplontersen seguiranno altri trattamenti che utilizzano la stessa tecnologia per trattare una serie di altre condizioni, da malattie rare come l’angioedema ereditario a quelle più comuni come l’epatite B e l’ipertensione.
I dettagli dei prossimi studi potrebbero quindi determinare la competitività di eplontersen, oltre a suggerire quanto possano funzionare i futuri programmi di Ionis.
Secondo una nota di Paul Matteis, analista di Stifel, gli investitori presteranno molta attenzione al fatto che eplontersen abbia migliorato i punteggi dei pazienti in un test di funzionalità neurologica, come hanno fatto Onpattro e Amvuttro, recentemente approvato da Alnylam.