Leucemia linfoblastica acuta a cellule B: in pazienti pediatrici e giovani adulti efficacia di tisagenlecleucel fino a 5 anni
Il trattamento con le cellule CAR-T anti-CD19 tisagenlecleucel conferma di offrire un beneficio robusto e mantenuto nel tempo nei pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata o refrattaria, pesantemente pretrattati. La conferma arriva dall’analisi finale dello studio registrativo ELIANA, con un follow-up arrivato a 5 anni, presentata al congresso annuale della European Hemathology Association (EHA), a Vienna.
I dati aggiornati, infatti, indicano che circa il 44% dei pazienti trattati con tisa-cel era ancora in remissione a distanza di più di 5 anni dall’infusione. Inoltre, tra i 65 pazienti che hanno risposto al trattamento, la mediana della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) è risultata di 43 mesi (IC al 95% da 12 mesi a non valutabile, NE).
In 79 pazienti trattati, il tasso di remissione complessivo (ORR) è risultato dell’82%, con un tasso di remissione completa del 62% e di remissione completa con recupero incompleto della conta ematica del 20%. Inoltre, nei pazienti in remissione, il 98% ha raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo a 3 mesi dall’infusione.
«I tassi di remissione a lungo termine dello studio ELIANA, misurati con un follow-up arrivato fino a 5,9 anni, dimostrano che per i pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata o refrattaria pesantemente pretrattati, tisagenlecleucel può rappresentare un’opzione terapeutica curativa», ha dichiarato Susana Rives, del Pediatric Cancer Center dell’Hospital Sant Joan de Déu di Barcelona, durante la presentazione dei dati.
Lo studio ELIANA
Lo studio ELIANA (NCT02435849) è un trial multicentrico internazionale di fase 2, in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tisagenlecleucel in pazienti di età compresa tra i 3 e i 24 anni (età mediana al momento dell’arruolamento: 11 anni) con leucemia linfoblastica acuta che non avevano risposto fin dall’inizio alla chemioterapia o avevano avuto una recidiva dopo la terapia di prima o seconda linea e non potevano più essere sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. I pazienti dovevano avere un tasso di linfoblasti nel midollo osseo di almeno il 5% e non dovevano aver già effettuato una terapia anti-CD19.
Prima dell’infusione, i partecipanti sono stati trattati con una chemioterapia linfodepletiva che prevedeva 30 mg/m2 di fludarabina endovena al giorno per quattro dosi e ciclofosfamide 500 mg/m2 endovena al giorno per due dosi.
A seguire, i pazienti sono stati sottoposti a una singola infusione di tisagenlecleucel, con un dosaggio stabilito in base al peso del paziente al momento dell’infusione. Per i pazienti oltre i 50 kg, l’intervallo di dose era compreso tra 0,1 e 2,5 × 108 cellule T CAR-positive e per quelli di peso pari o inferiore a 50 kg era compreso tra 0,2 e 5,0 × 106 cellule.
L’endpoint primario era rappresentato dall’ORR entro 3 mesi e il mantenimento della remissione a 4 settimane, valutati da un comitato di revisione indipendente. Gli endpoint secondari includevano lo stato dell’MRD, la durata della risposta, l’RFS, la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza globale (OS), la cinetica delle cellule e la sicurezza.
Al basale, il numero mediano di precedenti linee di terapia già effettuate dai pazienti era pari a tre (range: 1-8) e il 61% dei partecipanti era stato sottoposto in precedenza a un trapianto di allogenico di cellule staminali emopoietiche La maggior parte (il 92%) presentava una refrattarietà primaria e la conta morfologica mediana dei blasti nel midollo osseo era pari al 74% (range: 5%-99%).
Altri risultati aggiornati
Al 24 settembre 2021, i pazienti arruolati nello studio ELIANA erano 97, di cui 79 erano stati trattati con una singola infusione di tisagenlecleucel. All’ultima valutazione, erano in remissione 31 pazienti, con un follow-up mediano di 60,1 mesi (range: 25,3-68,5).
L’EFS mediana è risultata di 15 mesi, con un tasso di EFS a 5 anni del 36%. Se si escludono i pazienti sottoposti al trapianto allogenico, l’EFS mediana è risultata di 13 mesi, con un tasso di EFS a 5 anni del 34%.
Inoltre, al momento dell’analisi finale, l’OS mediana non era stata ancora raggiunta (IC al 95% CI 46-NE). A 5 anni, era in vita il 55% dei pazienti (IC al 95% 43%-66%).
La probabilità di aplasia delle cellule B è risultata dell’83% a 6 mesi e del 71% a 12 mesi. Inoltre, il tempo mediano per il recupero delle cellule B è stato di 39 mesi e tra coloro che hanno raggiunto il recupero delle cellule B l’incidenza cumulativa di recidiva è risultata del 40%.
Dopo l’infusione di tisagenlecleucel, un quarto dei pazienti è stato sottoposto al trapianto allogenico.
Da notare che i risultati di OS ed EFS sono risultati simili tra i pazienti sotto i 18 anni e i giovani adulti (≥ 18 anni). Infatti, tra i 65 pazienti pediatrici l’OS mediana non è stata raggiunta (IC al 95% 44-NE), mentre è risultata di 57 mesi (IC al 95% 10-NE) nei 14 pazienti giovani adulti. Inoltre, l’EFS mediana è risultata di 15 mesi per entrambi i sottogruppi.
Sicurezza confermata a 5 anni
La Rives ha sottolineato che dall’analisi a lungo termine della sicurezza non sono emersi nuovi segnali correlati al trattamento.
Durante la presentazione, la ricercatrice ha illustrato i risultati relativi agli eventi avversi di particolare interesse osservati a un anno dall’infusione. Tra tutti pazienti che hanno raggiunto una risposta, compresa la remissione in qualsiasi momento dello studio (70), il 39% ha sviluppato almeno un evento di particolare interesse di qualunque grado e il 21% di grado 3 o superiore.
Il più comune evento avverso di particolare interesse è stato rappresentato dalle infezioni, la cui incidenza è risultata del 33% per quelle di tutti i gradi e del 20% per quelle di grado 3 o superiore.
La sindrome da rilascio di citochine è stata segnalata in un paziente ed è risultata di grado 3. Eventi neurologici seri si sono verificati nel 3% dei pazienti. Eventi avversi di tipo ematologico, inclusa la citopenia, sono stati segnalati nel 10% dei pazienti e quattro di questi eventi sono risultati di grado 3 o superiore.
«Abbiamo avuto una paziente con una neoplasia secondaria, una mielodisplasia, la quale aveva effettuato in precedenza un trapianto allogenico e la radioterapia total body, ed era stata trattata con alte dosi cumulative di etoposide, ciclofosfamide e antracicline, ma tuttavia presentava una citopenia moderata e gravi segni di displasia a livello del sangue periferico e nel midollo osseo», ha detto la Rives, aggiungendo che la paziente non è stata sottoposta a ulteriori terapie e la citopenia è stabile.
La maggior parte dei pazienti (82%) è stata trattata con immunoglobuline per via endovenosa in un momento qualsiasi dopo l’infusione, di cui il 33% dopo un anno e il 16% dopo 2 anni. Inoltre, l’88% dei pazienti in remissione è stato trattato con immunoglobuline per via endovenosa durante la fase persistente dell’aplasia delle cellule B.
Prima terapia a base di CAR-T approvata
Tisagenlecleucel è stata la prima terapia a base di cellule CAR-T a ricevere l’approvazione regolatoria, nell’agosto 2017, quando, sulla base dei risultati dello studio ELIANA, è stata autorizzata dalla Food and Drug Administration per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B refrattaria o in seconda o successiva recidiva.
Nel giugno 2018, il prodotto è stato approvato anche dalla European Medicine Agency e nell’agosto 2019 ha ottenuto anche la rimborsabilità dall’Agenzia Italiana del Farmaco.
I dati che hanno portato all’approvazione includevano un ORR dell’83% (IC al 95% 71%-91%) ottenuto in 63 pazienti valutabili e una durata mediana della remissione che non era stata raggiunta. Inoltre, tutti i pazienti che avevano risposto alla terapia hanno raggiunto la negatività dell’MRD.
Bibliografia
S. Rives, et al. Tisagenlecleucel in pediatric and young adult patients with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia: final analyses from the ELIANA study. EHA 2022; abstract S112. Link