Linfoma follicolare recidivato o refrattario: l’aggiunta di zanubrutinib all’anticorpo anti-CD20 obinutuzumab ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione
Nei pazienti con linfoma follicolare recidivato o refrattario, l’aggiunta dell’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) zanubrutinib all’anticorpo anti-CD20 obinutuzumab ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al trattamento con obinutuzumab in monoterapia. Sono i risultati dello studio di fase 2 ROSEWOOD presentati al meeting dell’European Hematology Association (EHA), svoltosi recentemente a Vienna.
Nel complesso, la terapia con la combinazione ha portato a una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 49% rispetto al solo obinutuzumab, ha riferito l’autore principale dello studio, Pier Luigi Zinzani, Professore Ordinario di Ematologia presso l’Istituto di Ematologia “L. e A. Seràgnoli” dell’Università degli Studi di Bologna.
Sulla base di questi risultati, ha dichiarato, inoltre, Zinzani, e viste le limitate opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti con linfoma follicolare recidivato o refrattario, questa combinazione rappresenta una potenziale nuova opzione.
Lo studio ROSEWOOD
ROSEWOOD (NCT03332017) è uno studio internazionale randomizzato e controllato, in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza della combinazione con zanubrutinib più obinutuzumab rispetto alla monoterapia con l’anticorpo monoclonale in pazienti con linfoma follicolare recidivato o refrattario. Lo studio è stato condotto in 217 pazienti con linfoma follicolare di grado da 1 a 3a che in precedenza erano stati trattati con due o più linee di terapia sistemica, tra cui un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con zanubrutinib più obinutuzumab (145 pazienti) o obinutuzumab in monoterapia (braccio di controllo, 72 pazienti). Il follow-up mediano è stato di 12,5 mesi. In entrambi i bracci dello studio, obinutuzumab è stato somministrato alla dose di 1000 mg per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, nel giorno 1 dei cicli da 2 a 6 e successivamente ogni 8 settimane, fino a un massimo di 20 dosi.
I pazienti assegnati alla combinazione sono stati trattati, inoltre, con zanubrutinib alla dose orale di 160 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
L’età mediana dei partecipanti era di 64 anni e circa la metà dei pazienti di ogni gruppo è stata considerata ad alto rischio, con un punteggio elevato dell’International Prognostic Index per il linfoma follicolare.
I pazienti erano già stati trattati con una mediana di tre linee precedenti e circa un quarto, in entrambi i bracci, con più di tre linee (28% con la combinazione e 25% con la monoterapia).
PFS più che raddoppiata
Il tasso di risposta globale (ORR) è stato quasi del 70% nel braccio trattato con la combinazione, a fronte del 45,8% nel braccio trattato con obinutuzumab (P = 0,0017).
Inoltre, fra i pazienti trattati con zanubrutinib più obinutuzumab, il la mediana di PFS è risultata più che raddoppiata rispetto ai pazienti trattati col solo obinutuzumab: 27,4 mesi contro 11,2 mesi (HR 0,51; P = 0,004).
In particolare, ha raggiunto una risposta completa il 37,2% dei pazienti del gruppo trattato con la combinazione, rispetto al 19,4% dei pazienti trattati con il solo obinutuzumab (P = 0,0083). Infine, il tasso di mantenimento della risposta a 18 mesi è risultato del 71% con zanubrutinib più obinutuzumab, rispetto al 54,6% con il solo obinutuzumab.
I pazienti del braccio di controllo che andavano incontro a una progressione della malattia o che non avevano risposto al trattamento entro 12 mesi potevano essere trattati anche con zanubrutinib. Tra i 29 pazienti passati alla combinazione, l’ORR è stato del 24%.
Alla momento della presentazione dei risultati, la mediana di sopravvivenza globale (OS) non era ancora stata raggiunta. Tuttavia, gli sperimentatori hanno calcolato una probabilità di OS a 18 mesi dell’85,4% nel gruppo trattato con la combinazione rispetto al 72,6% nel gruppo assegnato alla monoterapia.
Profilo di sicurezza senza sorprese
Il profilo di sicurezza non ha riservato sorprese.
Gli eventi avversi di qualsiasi grado verificatisi in più del 10% dei pazienti del braccio della terapia combinata sono stati trombocitopenia (34,3%), neutropenia (27,3%), diarrea (16,1%), affaticamento (14,0%), stipsi (13,3%), tosse (11,9%), piressia (11,2%) e dispnea (10,5%).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati più frequenti nel braccio sperimentale rispetto quello di controllo e hanno incluso neutropenia (22,4% contro 19,7%), trombocitopenia (14,0% contro 7%), fibrillazione atriale (0,7% contro 0%) ed emorragie maggiori (1,4% contro 0%).
Tuttavia, per quanto riguarda gli eventi avversi correlati al trattamento con esito fatale, l’incidenza è stata inferiore nel gruppo trattato con la terapia combinata rispetto al gruppo trattato col solo obinutuzumab (5,6% contro 9,9%).
Durante la presentazione, Zinzani ha dichiarato che nel complesso il trattamento con l’associazione di zanubrutinib e obinutuzumab ha prodotto una «risposta profonda e duratura» e non sono stati riscontrati risultati inattesi dal punto di vista della sicurezza.
Il parere dell’esperto
Gilles Salles, direttore del Lymphoma Service del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, ha definito i risultati della ricerca una «sorpresa».
«Dieci anni fa riponevamo delle speranze in questa famiglia di molecole per il trattamento del linfoma follicolare, sulla base di un razionale biologico abbastanza valido, ma i risultati degli studi precedenti sono stati deludenti», ha detto l’esperto, il quale ha concluso che risultati così promettenti come quelli osservati in questo studio «si incontrano raramente in questo setting di pazienti».
Bibliografia
P.L. Zinzani, et al. Zanubrutinib + Obinutuzumab (ZO) vs Obinutuzumab (O) monotherapy in patients (PTS) with relapsed or refractory (R/R) follicular lymphoma (FL): primary analysis of the phase 2 randomized ROSEWOOD trial. EHA 2022; abstract S205. Link