Hiv: la combinazione bictegravir/FTC/TAF comporta un profilo infiammatorio minore rispetto a dolutegravir-lamivudina secondo i dati dello studio DEBATE
La differenza nei marcatori dell’infiammazione rilevata nei monociti in seguito all’analisi di numerose sottopopolazioni cellulari in pazienti con Hiv, suggerisce che lo switch alla combinazione bictegravir/FTC/TAF comporti un profilo infiammatorio minore rispetto a dolutegravir-lamivudina all’interno di questa categoria cellulare. Sono i risultati di uno studio presentato all’Italian Conference on Aids and Antiviral Research (ICAR) 2022.
Il passaggio alla terapia dolutegravir-lamivudina (DTG/3TC) è stato collegato dopo 12 mesi a un aumento sia dei linfociti T CD4+ che CD8+ con marcatori correlati alla differenziazione terminale o all’esaurimento, e nei monociti non classici, una popolazione di cellule recentemente associata alla disfunzione endoteliale.
La combinazione DTG/3TC è raccomandata come regime iniziale o di switch dalle linee guida internazionali, tuttavia i dati sull’infiammazione dopo il passaggio a questo regime provengono principalmente da studi osservazionali, hanno premesso i ricercatori.
«In questo studio abbiamo cercato di studiare gli effetti immunologici nei pazienti che passano alla duplice terapia DTG/3TC oppure a bictegravir/FTC/TAF (BIC/FTC/TAF) tramite l’analisi di parametri di laboratorio molto complessi» ha affermato il relatore Marco Mattioli, dell’Università di Modena e Reggio Emilia. «Sottolineo che sono studi piuttosto complessi, che hanno comportato l’analisi di tutta una serie di parametri che riguardano la risposta immunitaria in generale e il sistema infiammatorio, perché negli studi di switch ci sono pochi dati sui meccanismi dell’infiammazione».
«Molti hanno preso in esame le citochine, ma quelle plasmatiche oltre a essere complesse da studiare per diversi motivi, sono uno dei tanti possibili marcatori e quello che forse più risente dei cambiamenti di vario genere» ha aggiunto. «Se invece andiamo a vedere le cellule che producono le citochine o le cellule polimorfe coinvolte nell’innesco del processo infiammatorio possiamo ottenere informazioni più raffinate».
Analisi di numerosi sottotipi cellulari
Lo studio DEBATE, in aperto, prospettico e randomizzato, ha coinvolto 66 pazienti un Hiv Rna stabile (>12 mesi) non rilevabile, divisi in due gruppi in funzione della terapia di switch BIC/FTC/TAF o DTG/3TC, seguiti per 12 mesi.
È stato caratterizzato un pannello di marcatori i linfociti T periferici, linfociti B e monociti. Sono state analizzate le varie categorie di monociti nel sangue periferico, monociti classici, intermedi e non classici, dal momento che molti dati hanno mostrato come le diverse tipologie di queste cellule siano associate a disordini cardiovascolari e a disturbi metabolici. «È importante ricordare che i monociti sono una famiglia molto eterogenea, anche se forse non tanto quanto i linfociti T, perché al loro interno ci sono cellule che diventeranno macrofagi» ha fatto presente Mattioli.
Sono stati effettuati due prelievi, a 6 e a 12 mesi. Hanno completato lo studio tutti i 33 pazienti nel braccio DTG/3TC e 30/33 nel braccio BIC/FTC/TAF. Tramite metodi di citometria policromatica sono stati valutati fino a 21 marcatori per cellula per caratterizzare il fenotipo.
Differenze negli indicatori di stato infiammatorio
Tra i due gruppi non sono state osservate differenze importanti nel numero dei linfociti T CD3, CD4 e CD8 al tempo zero, a sei e a dodici mesi, così come nei rapporti linfociti/neutrofili e CD4/CD8, quest’ultimo molto importante come predittore per il proseguo della terapia.
Sono invece stati osservati cambiamenti in alcune sottopopolazioni cellulari.
I due bracci differivano in alcuni aspetti, come le cellule di memoria centrale o le cellule transnational memory che mostravano differenze statisticamente significative nel tempo.
Le T cell stem memory, una categoria sulla quale c’è un grande interesse in quanto cellule della memoria staminale che si moltiplicano e si dividono mantenendo la memoria e che una volta infettate si replicano con il virus al loro interno mantenendo l’infezione, hanno mostrato un modesto incremento in entrambi i bracci, così come i linfociti T regolatori (T-reg).
Entrambi i bracci avevano un aumento dei linfociti T attivati mentre i CD4 con marcatori di esaurimento sono aumentati più significativamente nel braccio DTG/3TC.
Non sono state rilevate particolari differenze nei CD8, a parte qualche variazione nei CD8 attivati e soprattutto nei CD8 con marcatori di esaurimento funzionale.
Nei linfociti B non sono state osservate variazioni rilevanti, tranne il fatto che il braccio BIC/FTC/TAF ha mostrato un modico calo nelle cellule che hanno marcatori di esaurimento funzionale.
Il numero totale dei monociti, come già osservato per linfociti e neutrofili, non ha mostrato variazioni di rilievo. Lo stesso per le cellule che esprimono HLA-DR. In base all’analisi delle sottopopolazioni cellulari, i monociti classici sono rimasti abbastanza stabili, a parte una piccola differenza a 6 mesi rispetto al basale, mentre i monociti non classici sono aumentati in modo importante nel gruppo DTG/3TC rispetto al basale e all’altro braccio.
Profilo infiammatorio minore nei monociti con BIC/FTC/TAF
In sintesi, sono stati rilevati dei cambiamenti significativi all’interno delle varie sottopopolazioni di linfociti CD4 e in particolare nelle cellule di transizione e in quelle che hanno marcatori di esaurimento, con linfociti attivati più elevati nel gruppo BIC/FTC/TAF. A 12 mesi si è visto un aumento della proporzione delle T cell stem memory, indice di un possibile reservoir virale.
Le cellule attivate sono aumentate in entrambi i gruppi, non sono state rilevate modifiche nei linfociti B come anche nel numero e nella percentuale dei monociti totali. Al contrario sono state osservate variazioni nelle sottopopolazioni dei monociti, un dato importante perché il fatto che non tornino allo stato pre-infezione mostra come il virus si conservi in queste cellule anche in corso di terapia.
I monociti non classici, che rappresentano dal 2 all’11% dei monociti circolanti, hanno valenza di marcatori di danno endoteliale in quanto aumentano di numero nel sangue in presenza di danno endoteliale.
I monociti intermedi, che rappresentano dal 2 all’8% dei monociti circolanti, sono importanti perché generano radicali ossigeno (ROS) e partecipano alla risposta infiammatoria e all’angiogenesi. Sono in grado di produrre grandi quantità di molecole infiammatorie e hanno un ruolo importante nel processo di aterosclerosi. Queste cellule esprimono molti recettori delle chemiochine di tipo 5 (CCR5), che sono recettori primari del virus dell’Hiv, quindi sono più infettabili e più capaci di produrre ROS.
In conclusione la differenza nei marcatori dell’infiammazione rilevati nei monociti con le due terapie in un periodo di osservazione di 12 mesi suggerisce che BIC/FTC/TAF comporti un profilo infiammatorio minore all’interno di questa categoria cellulare.
Bibliografia
Cossarizza A et al. 12-Month immunological changes in patients randomized to switch either to BIC/TAF/FTC or DTG/3TC (DEBATE study)