Nei pazienti con diabete un approccio terapeutico uguale per tutti potrebbe non essere il modo migliore per trattare l’albuminuria e gli inibitori del sistema renina-angiotensina
Nei pazienti con diabete un approccio terapeutico uguale per tutti potrebbe non essere il modo migliore per trattare l’albuminuria e gli inibitori del sistema renina-angiotensina, raccomandati come trattamento di prima linea da molte linee guida, non sembrano essere la terapia migliore in quasi la metà dei pazienti, secondo uno studio presentato al congresso dell’American Diabetes Association (ADA) 2022.
Gli inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS) riducono il rapporto albumina urinaria/creatinina (UACR) e sono raccomandati dalle linee guida per la protezione renale, ma sono inefficaci nel ridurre l’UACR fino al 40% dei casi, hanno premesso gli autori. Per questo motivo hanno ipotizzato che la rotazione della terapia con altre classi di farmaci potrebbe superare la resistenza all’inibizione del RAS.
«Gli effetti interindividuali di diversi farmaci che riducono l’albuminuria sono ampi e riproducibili» ha affermato il relatore Viktor Curovic, endocrinologo presso lo Steno Diabetes Center di Copenaghen, in Danimarca. «La rotazione sistematica della terapia utilizzando classi diverse di farmaci può ottimizzare la terapia individuale».
Rotazione di quattro classi di farmaci
Nello studio ROTATE i ricercatori hanno coinvolto 26 adulti con diabete di tipo 1 e 37 adulti con diabete di tipo 2 e albuminuria con un rapporto albumina/creatinina di 30-500 mg/g, sottoposti a una serie sequenziale di trattamenti in ordine casuale con quattro agenti che riducono l’albuminuria:
- Il bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB) telmisartan
- L’inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) empagliflozin
- L’inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) linagliptin
- L’inibitore della Janus chinasi baricitinib (approvato dalla Fda per l’artrite reumatoide e di recente anche per l’alopecia areata grave, ha mostrato anche evidenza di riduzione dell’albuminuria nelle persone con diabete in uno studio di fase II).
All’inizio dello studio ogni paziente ha sospeso qualsiasi eventuale trattamento con un inibitore RAS, un inibitore SGLT2 o un inibitore DPP-4. Sono stati esclusi i soggetti che assumevano un GLP-1 agonista. Dopo un washout di 12 settimane, i partecipanti hanno iniziato il trattamento con uno dei quattro agenti in studio per 4 settimane, seguite da un washout di 4 settimane. Il ciclo è stato ripetuto altre tre volte fino a quando tutti hanno ricevuto tutte e quattro le terapie, poi il farmaco che aveva mostrato i risultati migliori in ogni partecipante è stato risomministrato per valutare la coerenza dell’effetto.
L’endpoint primario era la differenza nella risposta UACR tra la prima e la seconda esposizione al farmaco con le migliori prestazioni, rispetto alla differenza nella risposta UACR tra il farmaco con le migliori prestazioni e gli altri tre farmaci.
Un passo verso la medicina di precisione
Il trattamento con telmisartan ha mostrato la performance migliore in 33 pazienti (52%), mentre la restante metà dei soggetti ha ottenuto la migliore riduzione dell’albuminuria con uno degli altri tre agenti: 11 pazienti (17%) con empagliflozin, altri 11 con linagliptin e 8 (13%) con baricitinib.
«Questo è un primo passo importante per spingere il trattamento della malattia renale diabetica verso un approccio di medicina di precisione» ha commentato Christine Limonte, endocrinologa dell’Università di Washington a Seattle che non è stata coinvolta nello studio. «Questo è un modo pratico per valutare le risposte dei pazienti e stabilire un’assistenza personalizzata».
Curovic ha fornito ulteriori dettagli sui risultati. Il primo farmaco ricevuto da ciascun partecipante non sembrava essere un fattore rilevante, dato che il 62% dei soggetti ha ottenuto la migliore risposta con uno degli agenti ricevuti in seguito. I risultati inoltre non hanno mostrato un pattern significativo di risposte correlate ai quattro farmaci, ma piuttosto una coerenza significativa tra la risposta iniziale al miglior agente e la seconda esposizione.
I ricercatori hanno anche rilevato che telmisartan ha prodotto più spesso riduzioni clinicamente significative dell’albuminuria, con una riduzione di almeno il 30% rispetto ai livelli basali durante il trattamento. Questa risposta si è verificata in 31 dei 33 partecipanti (94%) in cui telmisartan ha prodotto la risposta migliore, ma solo in 14 dei 30 pazienti (47%) che invece hanno risposto al meglio con un agente diverso. La gravità dell’albuminuria al basale non sembrava influenzare i successivi effetti del farmaco.
Sospendere gli inibitori RAS quando non funzionano?
«I risultati suggeriscono che forse dovremmo smettere di continuare a trattare i pazienti con un inibitore del RAS quando non funziona, invece che aggiungere altre classi di farmaci quando la risposta iniziale è inadeguata» ha suggerito Curovic.
Ritiene che gli studi futuri dovranno stabilire se lo stesso modello di risposta regge per endpoint clinici più significativi rispetto alla semplice riduzione dell’albuminuria, anche se l’esperienza indica che questa risposta è un buon surrogato di risultati clinicamente importanti. Ha anche auspicato ulteriori ricerche per cercare di determinare perché le persone con diabete hanno risposte così differenti a questi farmaci e come si comportano i GLP-1 agonisti.
Per via delle piccole dimensioni del campioni lo studio assume i connotati di proof of concept, ha osservato Limonte, secondo la quale servono ulteriori dati per capire come le differenze osservate con il trattamento di breve durata potrebbero riflettersi sulla gestione a lungo termine.
Bibliografia
Curovic VR et al. Optimization of Albuminuria Lowering Treatment by Crossover Rotation to Four Different Drug Classes. ADA 2022 Scientific Sessions. Abstract 21-OR. Presented June 3, 2022.