Malattia di Huntington: registrati progressi con la sperimentazione della terapia genica AMT-130 in fase I/II di UniQure
Una delle principali società di terapia genica che promuove terapie trasformative per i pazienti con gravi esigenze mediche, denominata uniQure, ha annunciato – tramite un comunicato – i dati sulla sicurezza e sui biomarcatori di 10 pazienti arruolati nella coorte a basso dosaggio dello studio clinico II in corso di fase I/ di AMT-130 per il trattamento della malattia di Huntington. I risultati sono molto incoraggianti.
Questi, in sintesi, i principali obiettivi raggiunti:
- trattamento generalmente ben tollerato, senza problemi di sicurezza significativi legati ad AMT-130 nei pazienti trattati a un anno di follow-up;
- riduzione media del 53,8% di HTT mutante (mHTT) osservata nel liquido spinale cerebrale (CSF) a 12 mesi in pazienti valutabili trattati con AMT-130 ;
- catena leggera del neurofilamento (NfL) nel liquido cerebrospinale vicino al basale a 12 mesi nei pazienti trattati con AMT-130.
Informazioni relative a biomarcatori e dati clinici – tra cui follow-up a 24 mesi nella coorte statunitense a basso dosaggio e follow-up a 12 mesi nella coorte statunitense ad alte dosi – sono previste nella prima metà del 2023.
In questo studio clinico randomizzato e in cieco condotto negli Stati Uniti, 6 dei 10 pazienti arruolati nello studio hanno ricevuto AMT-130 e 4 pazienti hanno ricevuto una procedura chirurgica di imitazione.
«Siamo incoraggiati da questo aggiornamento di 12 mesi sui pazienti arruolati nella coorte a basso dosaggio» ha dichiarato Ricardo Dolmetsch, presidente della Ricerca e Sviluppo di uniQure. «Finora nello studio clinico, AMT-130 è stato ben tollerato, senza eventi avversi gravi correlati alla terapia genica e livelli di NfL che si avvicinano al basale».
«Siamo inoltre lieti di osservare i trend che suggeriscono un coinvolgimento del target supportato dall’abbassamento della proteina mHTT in pazienti valutabili che ricevono AMT-130» ha aggiunto. «Non vediamo l’ora di presentare il prossimo anno ulteriori dati clinici, compresi gli esiti funzionali, su tutti i pazienti di questo importante studio».
La patologia e il nuovo approccio terapeutico
La malattia di Huntington è una rara malattia neurodegenerativa ereditaria che porta a sintomi motori tra cui corea, anomalie comportamentali e declino cognitivo con conseguente progressivo deterioramento fisico e mentale.
La malattia è una condizione autosomica dominante con un’espansione ripetuta della CAG che causa la malattia nel primo esone del gene huntingtina che porta alla produzione e all’aggregazione di proteine anormali nel cervello. Nonostante la chiara eziologia della malattia di Huntington, non ci sono terapie attualmente approvate per ritardare l’insorgenza o per rallentare la progressione della malattia.
AMT-130 è costituito da un vettore virale adeno-associato di tipo 5 (AAV5) in cui è inglobato un micro-RNA (miRNA) in grado di legarsi in maniera complementare al filamento di RNA in corrispondenza del quale si trovano le informazioni per la produzione dell’huntingtina mutata. In questa maniera la forma mutata – perciò tossica – dell’huntingtina non può più essere prodotta e danneggiare l’organismo.
Coorte a basso dosaggio, i dati a un anno
I 10 pazienti arruolati nella coorte a basso dosaggio sono stati tutti diagnosticati clinicamente con malattia di Huntington in fase iniziale con ripetizioni CAG tra 40-44, punteggi di capacità funzionale totale al basale di 10-13 e punteggi motori totali di 7-23. Quattro pazienti erano maschi e sei erano femmine con età comprese dai 34 ai 58 anni. I dati demografici dei sei pazienti trattati erano generalmente coerenti con i quattro pazienti di controllo.
Dieci pazienti sono stati valutati per le misurazioni NfL. Quattro pazienti trattati e tre pazienti di controllo sono stati considerati valutabili per la proteina mHTT nelle misurazioni del liquido cerebrospinale. I restanti due pazienti trattati e un paziente di controllo non avevano un valore misurabile di mHTT del CSF al basale.
Queste le osservazioni chiave a 12 mesi di follow-up sulla coorte statunitense a basso dosaggio:
- AMT-130 è stato generalmente ben tollerato nei pazienti trattati alla dose più bassa di 6×1012 genomi vettoriali;
- in questi pazienti non sono stati riportati eventi avversi gravi correlati all’AMT-130; si sono verificati due eventi avversi gravi non correlati all’AMT-130: una trombosi venosa; profonda nel gomito in un paziente che si è risolta con anticoagulanti e delirio post-operatorio transitorio in un secondo paziente che è stato risolto attraverso cure di supporto.
- non sono state segnalate reazioni avverse al farmaco o gravi reazioni avverse inattese;
- la risonanza magnetica strutturale non ha rivelato alcun risultato di sicurezza clinicamente significativo nei pazienti trattati a un anno di follow-up.
- Le misurazioni del CSF NfL, un biomarcatore chiave del danno neuronale, sono aumentate come previsto dopo la procedura chirurgica AMT-130 e si sono avvicinate al basale a 12 mesi;
- due dei sei pazienti trattati erano al basale o al di sotto del basale a 12 mesi con un ulteriore paziente al di sotto del basale a 15 e 18 mesi;
- nei sei pazienti trattati, l’aumento dell’NfL medio nel CSF ha raggiunto il picco un mese dopo la procedura chirurgica; successivamente, l’NfL medio del liquido cerebrospinale è diminuito e a 12 mesi ha mostrato un aumento dell’8% rispetto al basale (range: da 46% di aumento a 14% di diminuzione);
- nei quattro pazienti di controllo, la NfL media del liquido cerebrospinale è rimasta stabile o è leggermente diminuita nell’arco di 12 mesi (range: dall’1% di aumento al 35% di diminuzione).
- Le misurazioni della proteina mHTT nel liquido cerebrospinale di pazienti trattati valutabili hanno mostrato diminuzioni rispetto al basale per 12 mesi;
- nei quattro pazienti trattati con dati valutabili, i livelli medi di mHTT del liquido cerebrospinale sono diminuiti rispetto al basale in tutti i timepoint disponibili; a 12 mesi dopo il trattamento, l’mHTT medio del liquido cerebrospinale è diminuito del 53,8% rispetto al basale (range: dal 44% al 71% di diminuzione);
- nei tre pazienti di controllo con dati valutabili, la mHTT media del liquido cerebrospinale ha mostrato un aumento rispetto al basale a uno, tre, sei e nove mesi ed è diminuita del 16,8% rispetto al basale a 12 mesi (range: dal 35% di aumento al 47% di diminuzione).
Tutti i 26 pazienti sono stati arruolati nello studio clinico statunitense, compresi i 10 pazienti nella coorte a basso dosaggio e i 16 pazienti nella coorte ad alte dosi. Nello studio europeo in aperto, tutti e 6 i pazienti nella coorte a basso dosaggio e 4 dei 9 pazienti nella coorte ad alto dosaggio hanno ricevuto AMT-130.
«Abbiamo fatto progressi eccellenti nella nostra indagine clinica su AMT-130 e ora abbiamo un totale di 36 pazienti arruolati nei nostri due studi clinici di Fase I/II negli Stati Uniti e in Europa» ha dichiarato Matt Kapusta, amministratore delegato di uniQure. «L’arruolamento nella coorte ad alte dosi del nostro studio europeo in aperto è ben avviato e dovrebbe essere completato entro la fine di quest’anno» ha specificato.
Il programma clinico di sviluppo
Lo studio clinico statunitense di fase I/II di AMT-130 per il trattamento della malattia di Huntington sta esplorando i segnali di sicurezza, tollerabilità ed efficacia in 26 pazienti totali con malattia di Huntington manifesta precoce suddivisi in una coorte di 10 pazienti, a basso dosaggio, seguita da una coorte di 16 pazienti ad alte dosi; i pazienti sono randomizzati al trattamento con AMT-130 o un intervento chirurgico di imitazione (sham).
Lo studio multicentrico consiste in un periodo di studio di base in cieco di 12 mesi seguito da un follow-up a lungo termine non in cieco per cinque anni. Un totale di 16 pazienti nello studio clinico riceveranno una singola somministrazione di AMT-130 attraverso la somministrazione neurochirurgica stereotassica guidata dalla risonanza magnetica e potenziata dalla convezione direttamente nello striato (caudato e putamen).
uniQure prevede inoltre di avviare una terza coorte nello studio clinico di fase I/II in corso negli Stati Uniti che esplorerà l’uso di sistemi di navigazione stereotassica alternativi per semplificare il posizionamento di cateteri per infusioni di AMT-130. Questo sarà esplorato in due fasi e includerà fino a 18 pazienti randomizzati aggiuntivi che riceveranno la dose più alta di 6×1013 vg. uniQure prevede di completare l’arruolamento dei pazienti in questa terza coorte entro la fine del 2023.
Lo studio europeo di fase Ib/II in aperto su AMT-130 arruolerà 15 pazienti con malattia di Huntington manifesta precoce in due coorti di dosi. La coorte a basso dosaggio di sei pazienti ha completato l’arruolamento nel marzo 2022. Insieme allo studio statunitense, lo studio europeo ha lo scopo di stabilire la sicurezza, la prova di concetto e la dose ottimale di AMT-130 da portare avanti nello sviluppo di Fase III o in uno studio di conferma nel caso in cui sia fattibile un percorso di registrazione accelerato.
AMT-130 è il primo programma clinico di uniQure incentrato sul sistema nervoso centrale (SNC) che incorpora la sua piattaforma proprietaria miQURE®.