Interstiziopatia polmonare associata a sclerosi sistemica: ulteriori conferme di efficacia del farmaco provenienti da un’analisi post-hoc del trial clinico randomizzato SENSCIS
A distanza di pochi mesi dall’ottenimento, da parte di AIFA, della rimborsabilità in fascia H per nintedanib, primo e unico farmaco al mondo approvato per il trattamento delle malattie interstiziali polmonari fibrosanti croniche con fenotipo progressivo, giungono dal Congresso EULAR ulteriori conferme di efficacia del farmaco provenienti da un’analisi post-hoc del trial clinico randomizzato SENSCIS e da uno studio tutto italiano sul suo impiego nella pratica clinica reale.
Ecco, di seguito, una disamina dei due studi presentati al Congresso.
Primo studio: analisi post-hoc studio SENSCIS (1)
Lo studio SENSCIS in sintesi
SENSCIS (the Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) è il più grande studio clinico randomizzato controllato in pazienti affetti da sclerosi sistemica, con malattia interstiziale polmonare (SSc-ILD). Lo studio ha coinvolto 576 pazienti di oltre 32 Paesi tra cui Stati Uniti, Canada, Cina, Giappone, Germania, Francia e Regno Unito. L’endpoint primario dello studio era il tasso annuo di declino della funzionalità polmonare, misurato dalla FVC (mL/anno) su un periodo di 52 settimane. Lo studio ha rilevato anche altri dati rilevanti di manifestazione della malattia e i principali endpoint secondari hanno riguardato l’ispessimento cutaneo, misurato in termini di variazione assoluta rispetto al basale con punteggio Rodnan Skin Score modificato (mRSS) e qualità di vita correlata allo stato di salute misurata dal punteggio totale del Saint George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 52.
I criteri di arruolamento dei pazienti hanno compreso diagnosi di sclerosi sistemica (SSc) con esordio dei primi sintomi non-Raynaud entro 7 anni, malattia interstiziale polmonare (ILD) confermata dalla TAC ad alta risoluzione con fibrosi che interessava almeno il 10% dei polmoni, FVC di almeno il 40% del valore predetto, e capacità di diffusione polmonare (DLco) pari al 30–89% del valore predetto.
I pazienti erano stati randomizzati per ricevere nintedanib 150 mg due volte/die o placebo. Era ammessa la partecipazione allo studio di pazienti in terapia stabile con micofenolato o metotrexate e/o prednisone sino a 10 mg/die.
Al termine delle 52 settimane di studio, i pazienti in terapia con nintedanib hanno dimostrato un tasso annuo corretto di declino della FVC (mL/anni) di -52,4 contro -93,3 dei pazienti che hanno ricevuto placebo (differenza assoluta 41,0 mL/anno: IC95%=2,9, 79; p=0,04) . Ciò corrisponde a una differenza relativa di riduzione del declino della funzionalità polmonare del 44%, un risultato simile a quelli dello studio di Fase III INPULSIS nella Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF).
Per quanto riguarda gli endpoint secondari chiave, invece, non sono state documentate differenze significative tra gruppi in relazione al punteggio mRSS e al punteggio SGRQ ad un anno [mRSS: -0,21; IC95%= -0,94, 0,53, p=0,58; SGRQ: 1,69; IC95%= -0,73, 4,12, non corretto per confronti multipli].
I risultati hanno dimostrano, inoltre, un profilo di sicurezza e tollerabilità di nintedanib simile a quello già osservato nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF)1, con diarrea come evento avverso più comune (75,7% vs. 31,6%).
Obiettivi e disegno dell’analisi post-hoc presentata al congresso EULAR
L’obiettivo dell’analisi post-hoc presentata al Congresso è stato quello di approfondire la valutazione dell’effetto del nintedanib sul declino rapido della funzione polmonare, in presenza di fattori di rischio di progressione rapida di malattia, quali la presenza di SS-ILD all’esordio, il riscontro di livelli elevati di marker di infiammazione, un coinvolgimento cutaneo significativo e la presenza di sclerosi sistemica cutanea acuta (dcSSc).
E’ stato analizzato, pertanto, il tasso di declino di FVC e l’effetto di nintedanib sul tasso di declino di FVC ad un anno in tutti i pazienti del trial e in quelli con SSc all’esordio (<18 mesi dal primo sintomo non-Raynaud), livelli elevati di marker di infiammazione (CRP uguale o superiore a 6 mg/l e/o numero piastrine uguale o superiore a 339X109/l) o fibrosi cutanea significativa utilizzando due approccio (punteggio modificato della cute di Rodnan [mRSS] compreso tra 15 e 40 o uguale o superiore a 18 al basale).
E’ stato valutato, inoltre, il tasso di declino di FVC ad un anno in pazienti portatori di almeno uno dei fattori di rischio sopramenzionati e l’aggiunta di dcSSc.
Risultati principali
I risultati hanno mostrato che i pazienti con SSC-ILD affetti da SSc all’esordio, presenza di livelli elevati di marker infiammatori o fibrosi cutanea estesa mostravano un declino più rapido della FVC ad un anno rispetto alla popolazione del trial in toto.
Nintedanib, avendo come target terapeutico la fibrosi polmonare, ha rallentato il declino della funzione polmonare in tutti i sottogruppi di pazienti stratificati in base alla presenza di tutti i fattori di rischio di declino rapido della FVC
Riassumendo
I risultati di quest’analisi post-hoc dello studio SENSCIS, pertanto, suffragano l’impiego precoce del trattamento nei pazienti con SSc-ILD al fine di preservare la funzione polmonare e migliorare gli outcome dei pazienti.
I risultati dello studio sono particolarmente interessanti in quanto quasi un quarto dei pazienti con SSc sviluppa un significativo coinvolgimento polmonare entro tre anni dalla diagnosi, e quando i polmoni vengono colpiti può svilupparsi ILD, che rappresenta la principale causa di mortalità in chi è colpito da questa patologia.
Secondo studio: Efficacia e sicurezza di nintedanib nella real life: studio italiano (2)
Obiettivi e disegno dello studio
La recente approvazione da parte di AIFA di nintedanib nel trattamento delle SSc-ILD progressive, a seguito dei risultati positivi ottenuti dallo studio registrativo SENSCIS, ha sollecitato la messa a punto di uno studio multicentrico italiano, coordinato dal prof. Matucci Cerinic (Ordinario di Reumatologia e Direttore della Scuola di Specializzazione in Reumatologia Università degli Studi di Firenze, Reumatologo Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, IRCCS Ospedale San Raffaele) che si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento anti-fibrotico in pazienti con SSc-ILD provenienti dalla real life.
A tal scopo, è stata condotta un’analisi retrospettiva al basale, a 6 e a 12 mesi dei dati clinici dei pazienti con SSc-ILD trattati con nintedanib, reclutati in 10 centri specialistici per la SSc disseminati sulla nostra penisola.
Le informazioni cliniche raccolte, relative a ciascun paziente, riguardavano le caratteristiche cliniche della SSc, la tollerabilità al nintedanib, i risultati ai test di funzione polmonare e il punteggio mRSS.
Risultati principali
I ricercatori hanno identificato i dati relativi a 69 pazienti con SSc-ILD (22 di sesso maschile [32%], età media pari a 60±12 anni, età di insorgenza di malattia pari a 50±13 anni, positività agli anticorpi anti-centromero (n=4[6%]), agli anticorpi anti-topoisomerasi I (n=53; [77%]) e agli anticorpi anti-RNA-polimerasi III (3 [4%]).
L’ampia maggioranza di questi pazienti (84%) era stata sottoposta precedentemente a trattamento con farmaci immunosoppressori: 27 (39%) con ciclofosfamide, 45 (65%) con mofetil micofenolato, 6 (9%) con metotressato, 9 (13%) con azatioprina, 6 (9%) con tocilizumab e 22 (32%) con rituximab.
In 11 pazienti (16%), nintedanib era il primo trattamento per la SSc-ILD.
All’inizio dello studio:
– 57 pazienti (83%) erano in trattamento con corticosteroidi (dose media giornaliera di prednisone pari a 6±5 mg)
– 58 pazienti (84%), invece, erano in trattamento con farmaci immunosoppressori
– 47 (68%) pazienti erano in trattamento con mofetil micofenolato
– 14 (20%) erano in trattamento con rituximab
– 3 (4%) erano in trattamento con tocilizumab;
– 2 (3%) erano in trattamento con metotressato
– 1 (1%) erano in trattamento con azatioprina
Al basale, la tomografia assiale computerizzata a risoluzione elevata (HRCT) ha mostrato il pattern UIP (tipico della polmonite interstiziale comune) in 27 (39%) pazienti e il pattern NSIP della polmonite interstiziale non specifica infiammatoria in 42 (61%) pazienti.
Sono state documentate, inoltre, modifiche relative ai test di funzione polmonare e del punteggio mRSS in funzione del tempo.
Safety
Con l’introduzione di nintedanib, sono stati registrati eventi avversi gastrointestinali in 34 pazienti (49%): nello specifico, l’evento avverso di più frequente riscontro è stato la diarrea (35%), seguita da nausea/vomito (23%) e calo ponderale (16%).
In 21 pazienti (30%), dopo un tempo medio di 2,6±3,4 mesi, è stato possibile proseguire il trattamento con nintedanib previo aggiustamento della dose, mentre in 5 pazienti (7%) è stato necessario sospendere il trattamento dopo un tempo mediano di 5 mesi (IQR: 1-6).
Bibliografia
1) Khanna D et al. Effect of nintedanib in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD) and risk factors for rapid decline in forced vital capacity: further analyses of the SENSCIS trial. Presented at EULAR 2022; abstract OP0157
2) Campochiaro C et al. Nintedanib real-life efficacy and safety in systemic sclerosis (SSc)-intertistial lung disease (ILD): an italian multicentre preliminary study. Presented at EULAR 2022; poster POS0890