Intestiziopatia polmonare associata a sclerosi sistemica: uno studio ha documentato il beneficio di nintedanib fino a 100 settimane
Il trattamento con il farmaco antifibrotico nintedanib è stato in grado di assicurare un beneficio duraturo, rallentando la progressione dell’interstiziopatia polmonare associata a ILD (SSc-ILD) fino a 100 settimane, insieme ad un profilo di tollerabilità gestibile per la maggior parte dei pazienti.
Questo il responso di un’analisi ulteriore dei dati dello studio registrativo di fase 3 SENSCIS, che ha preso in considerazione i risultati ottenuti per l’intera durata del trial (100 settimane, goal pre-specificato del trial), anche se non tutti i pazienti reclutati erano stati sottoposti a trattamento con il farmaco per un tempo siffatto.
Lo studio è stato pubblicato su ACR Open Rheumatology
Razionale e obiettivi dello studio
Nintedanib è un inibitore di tirosin chinasi che inibisce i processi fondamentali alla base della progressione della fibrosi polmonare. Il farmaco è stato approvato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF), per altre interstiziopatie polmonari croniche fibrosanti con fenotipo progressivo e per la SSc-ILD in molti Paesi.
Nel trial SENSCIS, i partecipanti con SSc-ILD erano stati randomizzati a trattamento con nintedanib o placebo fino al raggiungimento della 52esima settimana da parte dell’ultimo paziente reclutato nello studio ma non oltre la 100esima settimana.
L’analisi primaria dello studio SENSCIS aveva dimostrato la capacità del nintedanib di ridurre il tasso di declino della FVC del 44% fino a 52 settimane rispetto a placebo (−52,4 vs −93,3 ml/anno; differenza di 41 ml/anno [IC95%: 2,9-79]), in assenza di differenze significative tra gruppi relativamente al punteggio modificato di Rodnan (mRSS) e con un profilo di safety caratterizzato in in modo predominante da eventi avversi (AE) gastrointestinali.
Analisi aggiuntive che hanno preso in considerazione le proporzioni di pazienti ad un anno con declino di FVC uguale o superiore al 5% e maggiore del 10% del valore predetto hanno suffragato il beneficio del trattamento nel rallentare la progressione di SSc-ILD.
Nella nuova analisi dello studio SENSCIS pubblicata, i ricercatori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di nintedanib considerando il trial in toto (fino a 100 settimane di trattamento).
Disegno dello studio
Entrando nei dettagli, nello studio SENSCIS erano stati reclutati 576 pazienti con SSc, randomizzati, in egual numero, a trattamento con nintedanib (150 mg bis die per os) o con placebo.
La FVC rappresentava la sola misura di funzione polmonare del trial, per quanto analizzata in modi diversi. In aggiunta al tasso medio di declino (outcome primario), i ricercatori hanno anche ad identificare il numero di partecipanti al trial che mostravano un declino dei 5% e del 10% per tutte le 100 settimane dello studio.
E’ stato anche calcolato il punteggio cutaneo modificato di Rodnan per determinare gli effetti del trattamento, se presenti, sulle manifestazioni cutanee della SSc.
Il disegno dello studio ha posto qualche problema per l’analisi di efficacia del trattamento. Il trattamento in cieco è continuato fino a che l’ultimo paziente reclutato nel trial aveva completato le 52 settimane di trattamento previste; ciò ha comportato che il follow-up fosse soggetto a variazioni tra i partecipanti allo studio. Ai pazienti che decidevano di fermarsi prima (74 nel gruppo nintedanib e 46 del gruppo placebo, rispettivamente) veniva chiesto se acconsentivano ad essere sottoposti alle visite mediche di controllo previste dal protocollo, e la maggior parte di questi ha dato il proprio consenso a questo riguardo.
Di conseguenza, l’analisi intention-to-treat ha incluso tutti i dati provenienti da quei pazienti che avevano interrotto il trattamento ma avevano dato il consenso al proseguimento del follow-up, esclusi i dati post-trattamento provenienti dai partecipanti allo studio il cui trattamento era stato interrotto in base al protocollo (in quanto l’ultimo paziente reclutato aveva raggiunto la 52esima settimana di trattamento).
L’analisi in corso di trattamento, invece, ha incluso i dati ottenuti durante la terapia in corso ma non quelli relativi all’interruzione del trattamento per qualsiasi ragione.
Risultati principali
Dall’analisi in corso di trattamento (che ha incluso i dati relativi ai pazienti che rimanevano in terapia con il farmaco fino alla sua sospensione in base al protocollo dello studio) è emerso che il tasso annuale aggiustato di declino della FVC a 100 settimane era pari a −55,1 (12,3) e a −94 (11,7) ml/anno nel gruppo nintedanib (n = 286) e in quello placebo (n = 288), rispettivamente (differenza: 38,9 ml/anno [IC95%=5,6-72,1]).
Dall’analisi intent-to-treat (che ha incluso anche i dati post-trattamento relativi ai pazienti che avevano interrotto prematuramente la terapia) è emerso che il tasso annuale aggiustato di declino della FVC fino a 100 settimane era pari a -54,9 (11,1) e a -88,8 (10,9) ml/anno nel gruppo nintedanib (n=287) e nel gruppo placebo (n=288), rispettivamente (differenza: 34 ml/anno [IC95%=3,4-64,5]).
Per quanto riguarda la safety, infine, il profilo di AE di nintedanib a 100 settimane è risultato pressochè sovrapponibile con quello osservato a 52 settimane.
L’AE di più frequente riscontro è stato la diarrea, registrata nel 76% dei pazienti trattati con nintedanib e nel 33% di quelli randomizzati a placebo. Questo AE è stato responsabile dell’abbandono della terapia da parte dell’8% dei pazienti in studio.
Si sono avuti innalzamenti dei livelli delle transaminasi epatiche in misura 3 volte superiore al limite superiore di normalità nel 6% dei pazienti trattati con il farmaco anti-fibrotico rispetto all’1% dei pazienti del gruppo placebo.
Riassumendo
“I risultati dello studio, basati sui dati fino a 100 settimane di trattamento, hanno suggerito che l’effetto del nintedanib nel rallentare la progressione di SSc-ILD osservata nel corso delle prime 52 settimane si è mantenuto per tutta la durata prevista dal protocollo del trial – scrivono i ricercatori nella discussione del lavoro -. Il tasso annuale di declino della FVC a 100 settimane è risultato inferiore nei partecipanti al trial trattati con nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo, indipendentemente dai metodi analitici impiegati”.
“Gli effetti del trattamento del nintedanib sulla FVC – continuano – hanno mostrato qualche variabilità tra sottogruppi in relazione all’impiego al basale di micofenolato, con un effetto numericamente più piccolo sul tasso annuale di declino della FVC nei partecipanti allo studio che assumevano questo farmaco”.
I ricercatori hanno anche tenuto a sottolineare come “…il 52% dei partecipanti allo studio del gruppo placebo avesse sperimentato un declino assoluto della FVC superiore del valore predetto del 5% a 100 settimane, a suggerire che, nonostante i criteri di inclusione dello studio SENSCIS non richiedessero che i pazienti avessero evidenze recenti di progressione di interstiziopatia polmonare e che quasi la metà di questi assumesse micofenolato al basale, la maggior parte dei pazienti reclutati nel trial era affetta da interstiziopatia polmonare progressiva”.
“Considerando l’età di insorgenza della SSc – concludono – nonché l’associazione tra il declino di FVC e la mortalità nei pazienti con SSc-ILD, si evince che la riduzione osservata del tasso di declino della FVC nei partecipanti allo studio trattati con nintedanib è da considerarsi clinicamente rilevante”.
Sarà interessante, a questo punto, confermare quanto osservato nello studio SENSCIS-ON (fase di estensione in aperto dello studio SENSCIS), uno studio attualmente in corso che valutarà gli effetti a più lungo termine di nintedanib nei pazienti con SSc-ILD.
Bibliografia
Assassi S, et al “Effect of nintedanib on progression of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease over 100 weeks: data from a randomized controlled trial” ACR Open Rheumatol 2022; DOI: 10.1002/acr2.11483.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/acr2.11483