Asma severo: mepolizumab assicura il controllo della malattia, riducendo al contempo la necessità del ricorso alla terapia di mantenimento con corticosteroidi orali
Nei pazienti con asma severo, il trattamento real-world con mepolizumab è clinicamente efficace ed assicura il controllo della malattia, riducendo al contempo la necessità del ricorso alla terapia di mantenimento con corticosteroidi orali (mOCS) come pure del ricorso a “burst” di corticosteroidi sistemici (SCS) per le riacutizzazioni clinicamente significative.
Queste le conclusioni relative ad un’analisi ad un anno dei dati dello studio REALITi-A, recentemente pubblicata sulla rivista The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice.
Razionale e obiettivi dello studio
L’asma severo colpisce una percentuale di pazienti asmatici compresa tra il 3% e il 10% e si associa ad una riduzione della funzione polmonare e ad un cattivo controllo della sintomatologia.
Episodi frequenti di riacutizzazioni severe possono manifestarsi nonostante il ricorso a dosi elevate di steroidi inalatori (ICS) on associazione ad un secondo farmaco di controllo e/o ad un corticosteroide sistemico (sotto forma di steroide orale di mantenimento a lungo termine – mOCS – e di burst di SCS al bisogno per le riacutizzazioni.
Per controllare la sintomatologia, quasi il 90% dei pazienti provenienti dalla pratica clinica reale con asma severo potrebbero necessitare anche del ricorso a burst di SCS, con una proporzione di pazienti compresa tra il 23% e il 93% che si affida invece agli mOCS a dosaggi medi giornalieri compresi tra 9 e 19 mg/die.
Ciò premesso, è altresì noto che l’impiego di SCS è associato ad un incremento del rischio di complicanze legate a SCS – infettive, CV, GI e metaboliche – a dosaggi più elevati (>6 mg/die) anziché ridotti (≤6 mg/die), contribuendo al carico di malattia.
Non solo: anche dosi cumulative ridotte di SCS (0,5–<1 g) sono associate ad un innalzamento del rischio di complicanze legate a SCS vs. dosi comprese tra 0 e 0,5 g.
Lo sviluppo di strategie per minimizzare dosi e tempo di esposizione a mOCS e SCS nei pazienti con asma severo rappresenta, pertanto, un obiettivo prioritario ineludibile da raggiungere in questi pazienti.
Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti IL-5,, una citochina chiave nell’infiammazione eosinofila che riduce in modo significativo la conta di eosinofili nel sangue.
Il farmaco biologico in questione è approvato per il trattamento dell’asma severo con fenotipo eosinofilico, la granulomatosi eosinofila con poliangite (EGPA), la sindrome ipereosinofila e la rinosinusite cronica associata a poliposi nasale diverse aree del globo (compresa l’UE).
Nei trial clinici randomizzati, mepolizumab si è dimostrato in grado di ridurre in modo significativo, rispetto al placebo, sia il dosaggio che il tempo di esposizione a SCS; inoltre ha ridotto le riacutizzazioni, migliorato il controllo dei sintomi e la qualità della vita legata allo stato di salute, risultando ben tollerato nei pazienti con asma severo eosinofilo.
Mepolizumab è risultato efficace anche in alcuni studi real world retrospettivi condotti in popolazioni con asma severo più ampie e meno omogeneee – una condizione che riflette meglio i pazienti osservati nella pratica clinica reale.
La necessità di avere conferme da studi real world statisticamente più robusti e meglio dimensionati ha sollecitato la messa a punto di REALITI-A, uno studio multicentrico condotto nella real world in diversi Paesi europei (tra i quali l’Italia) e negli Usa, della durata pari a 24 mesi, che si è proposto di valutare l’efficacia di mepolizumab nei pazienti con asma.
I risultati dello studio ottenuti da 368 pazienti iniziatori precoci del trattamento con questo farmaco, seguiti in uno follow-up della durata pari ad un anno, avevano mostrato come il trattamento con mepolizumab si associasse a riduzioni clinicamente significative del dosaggio giornaliero di mOCS e del numero di riacutizzazioni rispetto al periodo precedente al trattamento con il farmaco biologico, in assenza di segnali di safety inattesi rispetto a quanto osservato nei trial clinici randomizzati sull’impiego di mepolizumab nell’asma severo.
Nella nuova analisi dello studio, recentemente pubblicata, è stata fatta un’analisi ad interim ad un anno della popolazione dello studio in toto ed è stato approfondito l’impatto sulla pratica clinica reale del mepolizumab sull’impiego di SCS in pazienti con asma severo, con un focus sugli outcome stratificati in base all’impiego e al dosaggio di mOCS al basale.
Disegno dello studio
Lo studio ha incluso due coorti di pazienti adulti (n=822 per la popolazione trattata; n=823 per il gruppo di controllo) con una diagnosi clinica di asma. I pazienti della coorte di trattamento erano stati sottoposti a trattamento sottocute con 100 mg di mepolizumab.
L’outcome prima pre-specificato dello studio era rappresentato dal tasso di riacutizzazioni clinicamente significative durante i periodi di pre-trattamento e di follow-up.
Le riacutizzazioni di malattia asmatica erano dette clinicamente significative in presenza di un deterioramento del controllo dei sintomi necessitanti del ricorso a burst di SCS e/o a visite in Medicina d’Urgenza e/o ricovero ospedaliero.
I burst di SCS venivano definiti in base all’impiego di OCS per un numero di giorni pari o superiore a 3 o al ricorso ad una singola somministrazione parenterale di SCS a causa di un peggioramento della sintomatologia asmatica.
Altri outcome secondari pre-specificati che sono stati valutati durante la fase di pre-trattamento e in quella di follow-up erano i seguenti:
– Pattern d’impiego di mepolizumab (aderenza, durata e sospensione del trattamento, con ragioni annesse motivanti l’interruzione della terapia)
– Tassi di pazienti andati incontro a riacutizzazioni necessitanti di ospedalizzazione o di visita in Medicina d’Urgenza, o di solo ricovero ospedaliero
– Probabilità di verificare l’assenza di episodi di riacutizzazione necessitanti di ospedalizzazione o di visita in Medicina d’Urgenza, o di solo ricovero ospedaliero
– Accesso ai servizi sanitari
Sia al basale che, successivamente, a cadenza trimestrale nel corso del periodo di follow-up, i ricercatori hanno misurato anche gli outcome seguenti:
– Pattern relativi allo stato lavorativo mediante il questionario WPAI (Work Productivity and Activity Impairment)
– Variazione del controllo dei sintomi, misurato in base al questionario ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire-5)
– Dose totale assunta di OCS
Risultati principali
Un totale di 319 pazienti della coorte di trattamento era stata sottoposta a trattamento con mOCS al basale (mediana: 10 mg/die; range: 5-15 mg/die).
Dopo un anno di trattamento, la dose mediana di mOCS si era ridotta del 75% (2,5 mg/die; range: 0-5 mg/die). Non solo: il 64% dei partecipanti alla coorte del trattamento ha sperimentato una riduzione del dosaggio di mOCS per valori percentuali pari o superiori al 50% rispetto al basale, mentre il 43% ha interrotto il trattamento con mOCS.
E’ stata documentata, infine, una riduzione statisticamente significativa delle riacutizzazioni clinicamente significative tra la fase pre-trattamento e quella post-trattamento (RR= 0,29; IC95%= 0,26-0,32; p <0,001).
Durante il periodo di follow-up, sono state documentate riduzioni del tasso di riacutizzazioni necessitanti di ospedalizzazione o di visita in Medicina d’Urgenza (RR= 0,24; IC95%=0,20, 0,29]; P<0,001), o di solo ricovero ospedaliero (RR= 0,31 (IC95%= 0,24-0,39]; P<0,001) rispetto al periodo pre-trattamento, indipendentemente dall’impiego al basale di mOCS.
E’ aumentata la probabilità di avere pazienti riacutizzatori non necessitanti di ospedalizzazione o di visita in Medicina d’Urgenza (odds ratio=3,39; IC95%=2,76-4,18]; P<0,001) o di solo ricovero ospedaliero (odds ratio=3,21; IC95%= 2,49-4,15]; P<0,001), indipendentemente dall’impiego al basale di mOCS.
Quanto agli accessi nelle strutture sanitarie a causa dell’asma (ospedalizzazioni, visite in Medicina d’Urgenza, visite extra-ospedaliere) si è avuto un decremento significativo di questo parametro durante il follow-up rispetto al periodo pre-trattamento (RR=0,47; [IC95%=0,37-0.58]; 0,42 [0,33, 0,53]; 0,43 [0,37-0,51]; P<0,001 per tutti, rispettivamente).
E’ stato documentato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio ACQ-5 (MCID uguale o superiore ad una riduzione di 0,5 punti) a 3 mesi rispetto al basale. Tale beneficio si è mantenuto fino a 12 mesi.
Anche i punteggi compositi WPAI sono migliorati a 12 mesi. I miglioramenti dei punteggi ACQ-5 e WPAI compositi sono risultati simili alla popolazione complessiva quando si stratificavano i pazienti in base all’impiego e al dosaggio di mOCS al basale.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno ammesso alcuni limiti metodologici intrinseci del lavoro, quali il disegno a braccio singolo e in aperto, che non hanno consentito di confrontare il trattamento con mepolizumab, condotto in assenza di cecità, con un gruppo di controllo. Inoltre, in ragione della preponderanza di pazienti reclutati nell’Europa Occidentale, non si può escludere che la popolazione studiata non fosse rappresentativa dell’intera popolazione globale di pazienti affetti da asma severo.
Ciò premesso “i risultati dello studio – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro – evidenziano il potenziale effetto di risparmio di SCS ascrivibile al mepolizumab nei pazienti con asma severo che necessitano di bursts di SCS e/o di mOCS. Ciò potrebbe aiutare i clinici e gli specialisti a prendere decisioni più consapevoli relativamente al trattamento dei loro pazienti”.
Non solo: “E’ noto come le linee guida correnti raccomandino un approccio di trattamento all’asma severo basato sul risparmio di OCS – aggiungono i ricercatori -. I dati dello studio sottolineano l’efficacia del mepolizumab nella pratica clinica reale come trattamento add-on per ridurre l’impiego di mOCS e di burst di SCS in pazienti dipendenti dai corticosteroidi”.
Bibliografia
Pilette C et al. REALITI-A study: real-world oral corticosteroid-sparing effect of mepolizumab in severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. Published online June 23, 2022. doi:10.1016/j.jaip.2022.05.042
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