Covid: EMA approva la combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab


Tixagevimab e cilgavimab riducono significativamente il rischio di sviluppare il COVID-19 grave o la morte nello studio TACKLE di fase III

coronavirus variante omicron

La combinazione di anticorpi a lunga durata d’azione di AstraZeneca tixagevimab e cilgavimab (precedentemente AZD7442) è stata approvata nell’Unione europea (UE) per il trattamento di adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni di età e con un peso di almeno 40 kg) affetti da COVID 19 che non necessitano di ossigeno supplementare e che sono ad alto rischio di progredire verso una forma grave di COVID-19.

L’approvazione da parte della Commissione Europea si basa sui risultati dello studio di fase III TACKLE sul trattamento del COVID-19, che ha dimostrato che una dose intramuscolare (IM) di tixagevimab e cilgavimab ha fornito una protezione clinicamente e statisticamente significativa contro la progressione a una forma grave di COVID-19 o la morte per qualsiasi causa rispetto al placebo. Il trattamento con tixagevimab e cilgavimab in una fase precoce della malattia ha portato a risultati ancor più favorevoli rispetto a un trattamento tardivo. Lo studio TACKLE è stato condotto su adulti non ospedalizzati con COVID-19 lieve-moderato, sintomatico da sette giorni o meno. Il 90% dei partecipanti allo studio era ad alto rischio di progressione verso una forma grave di COVID-19 a causa di comorbidità o dell’età. La combinazione di anticorpi di AstraZeneca è stata generalmente ben tollerata durante lo studio.1

Il Prof. Stefano Vella, Professore Aggiunto di Global Health all’Università Cattolica di Roma, ha dichiarato: “Molte persone, tra cui quelle immunocompromesse, gli adulti più anziani e coloro che hanno comorbidità, sono ad alto rischio di malattia grave, di ospedalizzazione e di morte in caso di infezione. La combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab, somministrata comodamente per via intramuscolare, già disponibile in Italia, ai sensi della legge 648/96, per uso terapeutico emergenziale grazie all’autorizzazione della Commissione Tecnico Scientifica di AIFA basata sia sui risultati degli studi clinici già pubblicati sia sulla analisi ad interim (su circa 450 pazienti) di uno studio multicentrico in corso in Italia (Mantico-2), è ora una nuova opzione di trattamento del COVID-19, estremamente necessaria per queste popolazioni vulnerabili”.

Raffaela Fede, Direttore Medico di AstraZeneca Italia ha dichiarato: “Il COVID-19 rimane fonte di preoccupazione per la salute degli italiani, soprattutto per coloro che potrebbero non essere adeguatamente protetti contro il virus dalla vaccinazione. Con questa approvazione, tixagevimab e cilgavimab di AstraZeneca è ora l’unica combinazione di anticorpi a lunga durata d’azione disponibile in Europa sia per la prevenzione che per il trattamento del COVID-19, consentendoci di proteggere un numero ancora maggiore di persone da questa malattia devastante”.

La dose attualmente raccomandata della combinazione di anticorpi per il trattamento in Europa è di 300 mg di tixagevimab e 300 mg di cilgavimab, somministrati in due iniezioni IM separate e sequenziali.

La combinazione di anticorpi tixagevimab e cilgavimab ha dimostrato di mantenere la neutralizzazione in vitro di Omicron BA.5, che è attualmente la variante dominante di SARS-CoV-2 in Europa.2 Le evidenze in real-world prodotte fino a oggi hanno dimostrato tassi significativamente più bassi di COVID-19 sintomatico e/o di ospedalizzazione/morte per i pazienti immunocompromessi che ricevono la combinazione di anticorpi rispetto ai bracci di controllo. Ciò include evidenze in real-world raccolte mentre Omicron BA.5, BA.4, BA.2, BA.1 e BA.1.1 erano in circolazione.3-6

La combinazione di anticorpi aveva già ottenuto all’inizio di quest’anno l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE per la profilassi pre-esposizione (prevenzione) del COVID-19 in un’ampia popolazione di adulti e adolescenti immunocompromessi ed è già disponibile nella maggior parte dei Paesi europei.


TACKLE

TACKLE è uno studio multicentrico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta la sicurezza e l’efficacia di una singola dose IM da 600 mg della combinazione di anticorpi (300 mg ciascuno di cilgavimab e tixagevimab) rispetto al placebo per il trattamento del COVID-19 lieve-moderato. Lo studio è stato condotto in 95 siti negli Stati Uniti, in America Latina, in Europa e in Giappone. 903 partecipanti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere la combinazione di anticorpi (n = 452) o placebo salino (n = 451), somministrata in due iniezioni IM separate e sequenziali.

I partecipanti erano adulti di età pari o superiore a 18 anni, affetti da COVID-19 da lieve a moderato e sintomatici da sette giorni o meno. I partecipanti avevano un’infezione da SARS-CoV-2 documentata e confermata in laboratorio, determinata da un test molecolare (antigene o acido nucleico) su un qualsiasi campione del tratto respiratorio (ad esempio, tampone orofaringeo, nasale o saliva) raccolto non più di tre giorni prima del giorno uno. I partecipanti non erano vaccinati contro il COVID-19 al momento dello screening.

I risultati dettagliati di TACKLE, pubblicati su The Lancet Respiratory Medicine, hanno dimostrato che la combinazione di anticorpi di AstraZeneca ha ridotto significativamente il rischio relativo di progressione a COVID-19 grave o di morte (per qualsiasi causa) del 50% (intervallo di confidenza [CI] del 95% 15, 71; p=0,010) fino al 29° giorno rispetto al placebo nei pazienti non ospedalizzati con COVID-19 lieve-moderato che erano sintomatici da sette giorni o meno, endpoint primario dello studio. Nelle analisi prespecificate dei partecipanti che hanno ricevuto il trattamento entro tre giorni dalla comparsa dei sintomi, la combinazione di anticorpi di AstraZeneca ha ridotto il rischio di sviluppare COVID-19 grave o di morte (per qualsiasi causa) dell’88% rispetto al placebo (95% CI 9, 98), e la riduzione del rischio è stata del 67% (95% CI 31, 84) rispetto al placebo quando i partecipanti hanno ricevuto tixagevimab e cilgavimab entro cinque giorni dalla comparsa dei sintomi.1

La combinazione di anticorpi di AstraZeneca è stata generalmente ben tollerata nello studio. Gli eventi avversi (AE) si sono verificati più frequentemente nel gruppo placebo (163/451; 36%) rispetto al gruppo con tixagevimab e cilgavimab (132/452; 29%). L’AE più comune è stata la polmonite da COVID-19, verificatasi in 49 partecipanti (11%) nel gruppo placebo e in 26 partecipanti (6%) nel gruppo con tixagevimab e cilgavimab. Gli AE gravi si sono verificati in 54 partecipanti (12%) nel gruppo placebo e in 33 partecipanti (7%) nel gruppo con tixagevimab e cilgavimab. Ci sono stati sei decessi segnalati da COVID-19 nel gruppo placebo e tre nel gruppo con tixagevimab e cilgavimab.1


Tixagevimab e cilgavimab

Tixagevimab e cilgavimab precedentemente noti come AZD7442, sono una combinazione di due anticorpi a lunga durata d’azione – tixagevimab (AZD8895) e cilgavimab (AZD1061) – derivati da cellule B donate da pazienti convalescenti dopo l’infezione da SARS-CoV-2. Scoperti dal Vanderbilt University Medical Center e concessi in licenza ad AstraZeneca nel giugno 2020, gli anticorpi monoclonali umani si legano a siti distinti della proteina spike del SARS-CoV-27 e sono stati ottimizzati da AstraZeneca con l’estensione dell’emivita e la riduzione della funzione di effettore Fc e del legame con il complemento C1q. L’estensione dell’emivita triplica la durata della sua azione rispetto agli anticorpi convenzionali;9-11 i dati dello studio PROVENT di Fase III mostrano una protezione della durata di sei mesi.12 La riduzione della funzione effettrice Fc mira a minimizzare il rischio di potenziamento anticorpo-dipendente della malattia, un fenomeno in cui gli anticorpi virus-specifici promuovono, anziché inibire, l’infezione e/o la malattia.13

La combinazione di anticorpi di AstraZeneca è già autorizzata per la profilassi pre-esposizione (prevenzione) della COVID-19 negli Stati Uniti (uso di emergenza), nell’UE, in Giappone e in molti altri Paesi. Tixagevimab e cilgavimab sono approvati per il trattamento di persone con fattori di rischio di infezione grave da SARS-CoV-2 in Giappone. Le richieste di autorizzazione sono in corso per le indicazioni di prevenzione e trattamento in tutto il mondo.

La combinazione di anticorpi di AstraZeneca viene sviluppata con il sostegno del governo degli Stati Uniti, compresi i fondi federali del Department of Health and Human Services; Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response; Biomedical Advanced Research and Development Authority in collaborazione con il Department of Defense; Joint Program Executive Office for Chemical, Biological, Radiological and Nuclear Defense, nell’ambito del contratto n. W911QY-21-9-0001.

Secondo i termini dell’accordo di licenza con Vanderbilt, AstraZeneca verserà royalties a una cifra sulle future vendite nette.

  Bibliografia

  1. Montgomery H, et al. Efficacy and Safety of Intramuscular Administration of AZD7442 (Tixagevimab/Cilgavimab) for Early Outpatient Treatment of COVID-19: The TACKLE Phase 3 Randomised Controlled Trial. Lancet Respir Med. Published online June 7, 2022. doi.org/10.1016/S2213-2600(22)00180-1
  2. US Food and Drug Administration. Fact Sheet for Healthcare Providers: Emergency Use Authorization for Evusheld (Tixagevimab Co-Packaged with Cilgavimab). Available at: https://www.fda.gov/media/154701/download [Last accessed: September 2022]
  3. Jurdi A, et al. Tixagevimab/Cilgavimab Pre-Exposure Prophylaxis Is Associated with Lower Breakthrough Infection Risk in Vaccinated Solid Organ Transplant Recipients during the Omicron Wave. American Journal of Transplantation. Published online June 21, 2022. doi:10.1111/AJT.17128
  4. Kertes J, et al. Association between AZD7442 (Tixagevimab-Cilgavimab) Administration and SARS-CoV-2 Infection, Hospitalization and Mortality. Clinical Infectious Diseases. Published online July 29, 2022. doi:10.1093/CID/CIAC625
  5. Young-Xu Y, et al. Tixagevimab/Cilgavimab for Prevention of COVID-19 during the Omicron Surge: Retrospective Analysis of National VA Electronic Data. medRxiv. Published online May 29, 2022:2022.05.28.22275716. doi:10.1101/2022.05.28.22275716
  6. AstraZeneca Data on File.
  7. Dong J, et al. Genetic and Structural Basis for SARS-CoV-2 Variant Neutralization by a Two-Antibody Cocktail. Nat Microbiol. 2021;6(10):1233-1244
  8. Loo YM, et al. AZD7442 Demonstrates Prophylactic and Therapeutic Efficacy in Non-Human Primates and Extended Half-Life in Humans. Sci Transl Med. 2022;14(635):eabl8124
  9. Robbie GJ, et al. A Novel Investigational Fc-Modified Humanized Monoclonal Antibody, Motavizumab-YTE, Has an Extended Half-Life in Healthy Adults. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013;57(12):6147-6153
  10. Griffin MP, et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of MEDI8897, the Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody with an Extended Half-Life, in Healthy Adults. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(3)
  11. Domachowske JB, et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of MEDI8897, an Extended Half-Life Single-Dose Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody Administered as a Single Dose to Healthy Preterm Infants. Pediatr Infect Dis J. 2018;37(9):886-892
  12. Levin MJ, et al. Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab–Cilgavimab) for Prevention of Covid-19. N Engl J Med. 2022;386(23):2188-2200
  13. van Erp, EA et al. Fc-Mediated Antibody Effector Functions During Respiratory Syncytial Virus Infection and Disease. Front Immunol. 2019;10(MAR)