Emofilia B: una singola somministrazione di FLT180a, terapia genica sperimentale di Freeline, può ridurre la frequenza o eliminare la necessità di iniezioni settimanali
I risultati dello studio di fase I/II condotto dai ricercatori dell’University College London, del Royal Free Hospital e da Freeline Therapeutics hanno dimostrato la forte possibilità che una singola somministrazione di FLT180a, una terapia genica sperimentale, possa ridurre la frequenza o eliminare la necessità di iniezioni settimanali nelle persone affette da emofilia B.
L’emofilia B è una rara condizione di coagulazione del sangue causata da una carenza del fattore IX, che lascia una persona a rischio di forti emorragie anche per tagli minori. Attualmente non esiste una cura per questa patologia, ma solo interventi di gestione e terapie per sostituire il fattore di coagulazione mancante. Con il protrarsi della malattia, i pazienti finiscono per subire danni alle articolazioni.
Secondo l’Annual Global Survey 2020 della World Federation of Hemophilia, sono circa 15.000 i pazienti affetti dalla malattia negli Stati Uniti, in Giappone e in Europa.
I dati più recenti fanno seguito a oltre tre anni di osservazioni dello studio di Fase II B-AMAZE.
Lo studio, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha testato FLT180a come trattamento singolo, in cui ai pazienti è stata somministrata una delle quattro dosi di genomi di vettore FLT180a per chilogrammo di peso corporeo. Al follow-up mediano di 27,2 mesi, nove partecipanti su 10 con emofilia grave o moderatamente grave hanno riferito una produzione sostenuta di proteine da parte del fegato, eliminando così la necessità di iniettare settimanalmente il fattore sostitutivo.
Dopo un follow-up mediano di oltre due anni, nove dei dieci uomini trattati nello studio clinico hanno mantenuto l’attività della proteina della coagulazione, tra cui cinque i cui livelli rientravano nell’intervallo considerato normale. Un partecipante ha visto inizialmente i suoi livelli aumentare, ma ha dovuto riprendere un altro trattamento un anno dopo perché gli effetti della terapia genica sono diminuiti.
“I dati a lungo termine di B-AMAZE continuano a sostenere la nostra convinzione che una singola dose di FLT180a possa proteggere le persone affette da emofilia B dalle emorragie e dalla necessità di sostituire il FIX per tutta la vita, grazie all’espressione duratura del FIX a livelli protettivi”, ha dichiarato in un comunicato Pamela Foulds, Chief Medical Officer di Freeline.
Sono stati segnalati alcuni eventi avversi, il 10% dei quali legati all’uso di FTL180a, mentre il 24% era legato all’immunosoppressione. Gli eventi avversi più comuni hanno riguardato l’aumento dei livelli di aminotransferasi epatiche, soprattutto nei pazienti che avevano ricevuto tacrolimus per un periodo prolungato oltre il taper dei glucocorticoidi. Un paziente ha avuto un evento avverso grave di trombosi della fistola arterovenosa. Il follow-up è in corso.
Sebbene promettenti, i risultati indicano anche domande che devono ancora trovare risposta. Tutti i pazienti hanno ricevuto farmaci per limitare la risposta del sistema immunitario al trattamento, che viene somministrato tramite un virus sintetico inattivato. Questi farmaci hanno effetti collaterali e gli sperimentatori hanno osservato risposte immunitarie dopo la loro sospensione. L’unico partecipante allo studio che ha dovuto riprendere il trattamento preventivo ha ricevuto anche un altro ciclo di farmaci immunosoppressivi a seguito di un aumento della conta degli enzimi epatici.
Un altro paziente aveva livelli di Fattore IX molto superiori alla norma ed è stato sottoposto a un anticoagulante per controllare il rischio di coagulazione indesiderata. Dopo una breve interruzione del trattamento con l’anticoagulante, il paziente è stato ricoverato in ospedale con un trombo.
Il viaggio per trovare una cura definitiva per l’emofilia B non è ancora finito, in quanto gli studi a lungo termine devono ancora essere portati a compimento. Tuttavia, le ultime scoperte indicano la potenziale capacità della terapia genica di fornire sollievo alle persone affette da gravi malattie genetiche. Tra le altre aziende in corsa per ottenere una cura ci sono Sanofi, uniQure, BioMarin e Genentech. CSL Behring e UniQure hanno recentemente sottoposto la loro terapia genica all’esame della FDA e la decisione è prevista per novembre.
Freeline è un’azienda più piccola e si troverebbe ad affrontare una battaglia in salita per scalzare CSL e UniQure dal mercato, se anche la sua terapia dovesse essere approvata. A luglio, quando Freeline ha reso noti i dati intermedi dello studio di fase iniziale recentemente avviato, l’azienda ha dichiarato che avrebbe cercato partner per portare il farmaco alla fase 3 di sperimentazione.
“Sebbene continuiamo a credere che FLT180a abbia il potenziale per offrire una terapia genica di prim’ordine alle persone affette da emofilia B, la disponibilità di altre opzioni terapeutiche e la necessità di dare priorità alle nostre preziose risorse ci impongono di valutare opzioni strategiche per FLT180a”, ha dichiarato l’amministratore delegato Michael Parini nel comunicato del 10 luglio.
“I dati a lungo termine di B-AMAZE si aggiungono al crescente numero di prove che la terapia genica ha il potenziale per liberare i pazienti dalle sfide di dover aderire a una terapia a vita o potrebbe fornire un trattamento dove oggi non esiste”, ha dichiarato Amit Nathwani, cofondatore di Freeline e coautore dello studio.
È in corso uno studio di Fase I/II di conferma della dose di FLT1980a (B-LIEVE), con l’obiettivo di finalizzare una dose per uno studio pivotale di Fase III.
Pratima Chowdary, Susan Shapiro, Mike Makris Phase 1–2 Trial of AAVS3 Gene Therapy in Patients with Hemophilia B July 21, 2022 N Engl J Med 2022; 387:237-247 DOI: 10.1056/NEJMoa2119913 Leggi