Nefrite lupica: dall’analisi di due trial clinici randomizzati, lo studio AURORA 1 di fase 3 e lo studio AURA-LV di fase 2, arrivano conferme per voclosporina
Un’analisi post-hoc di due trial clinici randomizzati (lo studio AURORA 1 di fase 3 e lo studio AURA-LV di fase 2), presentata nel corso del Congresso EULAR, ha confermato l’efficacia di voclosporina nel raggiungimento dei target di trattamento della proteinuria nella nefrite lupica (LN) in base alle raccomandazioni congiunte EULAR/ERA relative al trattamento di questa condizione.
Voclosporina, un inibitore orale della calcineurina, ha recentemente ottenuto da parte del Chmp il parere positivo all’approvazione al trattamento di pazienti adulti con LN attiva, in combinazione con un regime immunosoppressivo di base.
Informazioni su voclosporina
Come è noto, la nefrite lupica (LN) rappresenta una manifestazione grave del lupus: quasi un paziente su due affetto da lupus potrebbe andare incontro a LN che, se scarsamente controllata, può portare a danno tissutale renale permanente ed irreversibile. Per decenni, medici e pazienti hanno dovuto confrontarsi con la mancanza di opzioni di trattamento ad hoc, sicure ed efficaci, per il trattamento di LN.
La voclosporina è stata sviluppata all’inizio degli anni ’90 come un membro nuovo e migliorato della stessa famiglia della ciclosporina, gli inibitori della calcineurina. Nello specifico, voclosporina è un inibitore della calcineurina modificato a livello strutturale, con un duplice meccanismo d’azione: da una parte, infatti, è un farmaco immunosoppressore grazie alla inibizione dell’attivazione delle cellule T e della produzione di citochine; dall’altra promuove la stabilità dei podociti a livello renale.
Voclosporina, ha spiegato Hans-Joachim Anders (professore di Nefrologia, Università di Monaco di Baviera, Germania) nel corso della comunicazione orale tenuta al Congresso, non necessita di monitoraggio terapeutico e non ha presentato un aumento dei segnali di safety di diabete e dislipidemia; il suo impiego, inoltre, non è risultato associato ad interazioni farmaco-farmaco con il mofetil-micofenolato (MMF).
Informazione sui trial clinici considerati per la nuova analisi post-hoc
Studio AURORA 1
Il trial AURORA 1 era uno studio di fase 3 della durata di un anno, disegnato al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza di voclosporina (23,7 mg bis die) quando aggiunta alla terapia di background a base di MMF e corticosteroidi a dosaggio progressivamente ridotto, rispetto alla terapia di background da sola in una popolazione etnicamente composite di pazienti con LN attiva.
Lo studio aveva reclutato 357 pazienti con una diagnosi di lupus e di LN in base ai criteri ACR e ai risultati di una biopsia renale effettuata nei due anni precedenti l’inizio del trial, con LN di classe di III, IV e/o V.
I risultati del trial, pubblicati lo scorso anno su the Lancet, avevano soddisfatto l’endpoint primario, con una proporzione di pazienti con tassi di risposta renale completa statisticamente superiore nel gruppo voclosporina rispetto al gruppo di controllo (41% vs. 23%; OR= 2,65; IC95%= 1,64-4,27; p < 0,0001).
Il trial ha documentato anche la capacità di voclosporina di raggiungere la significatività statistica in tutti gli endpoint secondari pre-specificati, quali la riduzione del tempo al dimezzamento, rispetto al basale, del rapporto proteine urinarie/creatinina (UPCR) e del tempo ad un valore di UPCR <0,5 mg/mg rispetto al gruppo di controllo.
L’endpoint primario dello studio – cioè la risposta renale completa ad un anno – era definito da un valore di UPCR ≤0,5 mg/mg, insieme ad una funzione renale stabile (definita come eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 o da riduzione non confermata di eGFR >20% rispetto al basale), dalla mancata somministrazione di farmaci di soccorso e dall’impiego giornaliero di non più di 10 mg di equivalenti di prednisone per tre o più giorni consecutivi o per 7 o più giorni in un arco di tempo compreso tra le settimane 44 e 52 del trial.
Passando ai dati di sicurezza, il farmaco è risultato ben tollerato, né sono emersi nuovi segnali di safety rispetto a quanto già noto.
Studio AURA-LV
Il trial AURA-LV (Aurinia Urinary protein Reduction in Active Lupus with Voclosporin) era uno studio di fase 2 della durata pari a 48 settimane che ha messo a confronto l’efficacia di due dosaggi di voclosporina aggiunti allo standard terapeutico (MMF), rispetto al solo standard terapeutico, nel raggiungere la remissione completa (CR) in pazienti con LN attiva.
Tutti i bracci di trattamento prevedevano il trattamento con dosi ridotte di steroidi come terapia di background.
Lo studio aveva reclutato 265 pazienti in 20 centri dislocati nelle diverse aree del globo. Costituivano motivo di inclusione nello studio l’avere una diagnosi di LN in base ai criteri diagnostici ACR e il possesso di alcune caratteristiche cliniche e rivelate mediante biopsia indicative di nefrite molto attiva.
L’endpoint composito della CR era raggiunto dal raggiungimento delle condizioni seguenti:
– Conferma di UPCR ≤0,5 mg/mg;
– Funzione renale normale (≥60 mL/min/1.73m2 o mancata conferma di riduzione rispetto al basale di eGFR ≥20%);
– Presenza di trattamento sostenuto con dosi ridotte di steroidi (≤10mg prednisone tra le settimane 16-24);
– Mancata somministrazione di farmaci di soccorso
La remissione parziale (PR), invece, era misurata come riduzione di UPCR ≥50%, in assenza di impiego concomitante di farmaci di soccorso.
I risultati hanno mostrato il raggiungimento della CR a 24 settimane dal 32,6% dei pazienti randomizzati a trattamento con voclosporina al dosaggio inferiore, nel 27,3% dei pazienti randomizzati a trattamento con il farmaco al dosaggio maggiore e nel 19,3% dei pazienti del gruppo di controllo (OR=2,03 per il dosaggio più basso di voclosporina versus placebo). Il tasso di CR significativamente migliore nel gruppo randomizzato a trattamento con voclosporina a dose ridotta si è mantenuto fino a 48 settimane.
Obiettivi e risultati principali dell’analisi post-hoc
L’analisi in pool dei dati dello studio di fase 3 AURORA 1 e di quello di fase 2 AURA-LV ha valutato l’efficacia di voclosporina, in aggiunta a MMF e agli steroidi a dosaggio ridotto, nel ridurre la proteinuria (misurata grazie ad UPCR) per il raggiungimento dei seguenti target di trattamento EULAR/ERA aggiornati nel 2019:
– Riduzione di UPCR ≥25% a 3 mesi
– Riduzione di UPCR ≥50% a 6 mesi
– UPCR ≤0,7 mg/mg a 12 mesi
– Dose steroidi ≤7,5 mg/die a 12 mesi
Dai risultati dell’analisi è emerso che:
– A 3 mesi, il 78,4% dei pazienti del gruppo voclosporina e il 62,4% dei pazienti del gruppo di controllo ha raggiunto una riduzione della proteinuria (valutata mediante UPCR) ≥25% (OR=2,25; IC95%= 1,52-3,33, p<0,0001)
– A 6 mesi, il 66% dei pazienti del gruppo voclosporina e il 47% di quelli del gruppo di controllo ha raggiunto una riduzione di UPCR ≥50% (OR=2,24; IC95%= 1,57-3,21, p<0,0001)
– A 12 mesi, il 52,6% dei pazienti del gruppo voclosporina e il 33,1% dei pazienti del gruppo di controllo ha raggiunto una riduzione di UPCR ≤0,7 mg/mg (OR=2,52; IC95%= 1,75-3,63, p<0,0001)
Inoltre, i risultati dell’analisi a 12 mesi hanno mostrato che l’89,6% dei pazienti del gruppo voclosporina e l’82,8% di quelli del gruppo di controllo ha raggiunto la dose raccomandata di steroidi (≤7,5 mg/die) in base al protocollo di riduzione posologica indicato in precedenza (OR= 1,83; IC95%= 1,03-3,27, p=0,0396).
In aggiunta, la proporzione di pazienti soddisfacenti il raggiungimento di una proteinuria ≤0,7 e di un dosaggio di steroidi ≤7,5 mg/die è risultato pari al 44,4% nel gruppo voclosporina e al 27,1% nel gruppo di controllo (OR=2,42; IC95%=1,66-3,53, p<0,0001).
Riassumendo
In conclusione, “..i risultati di questa analisi in pool dei dati di due trial clinici sull’impiego di voclosporina nella LN hanno mostrato che il trattamento con questo farmaco può essere utile ai pazienti con LN per raggiungere i target di proteinuria (valutati mediante UPCR) raccomandati da EULAR/ERA – ha dichiarato il prof. Anders al termine della sua presentazione dei dati dello studio al Congresso -. Pertanto, una risposta al trattamento (come quella osservata) che soddisfa questi obiettivi legati alla proteinuria, aumenta la possibilità di osservare migliori outcome renali nel lungo termine (riduzione del rischio insorgenza di insufficienza renale e della necessità della necessità di ricorrere alla dialisi o, addirittura, al trapianto d’organo)”.
Bibliografia
Anders HJ et al. Voclosporin is effective in achieving proteinuria treatment targets in lupus nephritis defined by EULAR/ERA recommendations. EULAR 2022; Abstract OP0285