Sclerosi laterale amiotrofica: l’agenzia statunitense Fda concede la revisione prioritaria alla domanda di Biogen per il tofersen
L’Fda ha accettato la domanda di registrazione di un nuovo farmaco (NDA) per tofersen, un farmaco sperimentale per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) da superossido dismutasi 1 (SOD1). Alla domanda è stata concessa la revisione prioritaria e la data di entrata in vigore del Prescription Drug User Fee Act è il 25 gennaio 2023. Il farmaco p in sviluppo da parte di Biogen.
L’aspettativa di vita media delle persone affette da SLA è di tre-cinque anni dal momento dell’insorgenza dei sintomi. Attualmente non esiste un trattamento mirato per la SOD1-ALS.
“I dati disponibili dimostrano che tofersen ha il potenziale per fare una differenza significativa per le persone affette da SOD1-ALS”, ha dichiarato Priya Singhal, Head of Global Safety and Regulatory Sciences e Interim Head of R&D di Biogen.
L’adozione della procedura di approvazione accelerata da parte della FDA offre la possibilità di rendere tofersen disponibile alle persone affette da questa malattia neurodegenerativa fatale nel più breve tempo possibile”. Se approvato, tofersen sarà il primo trattamento a colpire una causa genetica della SLA e ci auguriamo che questo apra la strada a ulteriori progressi in questa malattia implacabile.”
Biogen sta cercando di ottenere l’approvazione di tofersen nell’ambito del percorso di approvazione accelerato della FDA, basato sull’uso del neurofilamento come biomarcatore surrogato che ha una ragionevole probabilità di predire il beneficio clinico. I neurofilamenti sono proteine normali presenti nei neuroni sani, che aumentano nel sangue e nel liquido cerebrospinale in caso di danni ai neuroni o ai loro assoni e sono un marcatore di neurodegenerazione. Nella SLA, è stato riscontrato che livelli più elevati di neurofilamenti predicono un declino più rapido della funzione clinica e una sopravvivenza più breve.
I risultati dello studio Tofersen suggeriscono che la riduzione dei neurofilamenti precede e predice il rallentamento del declino nelle misure della funzione clinica e respiratoria, della forza e della qualità della vita. Biogen è impegnata nella generazione continua di dati e nella finalizzazione del pacchetto di dati di conferma con la FDA.
“I risultati a 12 mesi hanno dimostrato che i soggetti affetti da SOD1-ALS che hanno iniziato prima il trattamento con tofersen hanno registrato un rallentamento del declino della funzione clinica e respiratoria, della forza e della qualità della vita. Si tratta di misure fondamentali per le persone che convivono con questa malattia devastante”, ha dichiarato Timothy Miller, sperimentatore principale di VALOR e co-direttore del Centro SLA presso la Washington University School of Medicine di St. “Per le persone della mia clinica affette da SOD1-ALS, il tofersen può rallentare in modo significativo la rapida progressione della malattia e l’impatto che questa ha sulla loro vita”.
La NDA di tofersen include i risultati di uno studio di Fase 1 su volontari sani, di uno studio di Fase 1/2 che valuta livelli di dose crescenti, dello studio di Fase 3 VALOR e dello studio di estensione in aperto (OLE). Sono inclusi anche gli ultimi risultati integrati a 12 mesi dello studio VALOR e dello studio OLE, recentemente presentati al meeting annuale dell’European Network to Cure ALS (ENCALS).
Come precedentemente riportato nell’ottobre 2021, VALOR, uno studio randomizzato di Fase 3 della durata di sei mesi, non ha raggiunto l’endpoint primario di variazione dal basale alla settimana 28 della Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale. Tuttavia, sono state osservate tendenze di riduzione della progressione della malattia in molteplici endpoint secondari ed esplorativi. I dati integrati a 12 mesi hanno mostrato che l’inizio precoce di tofersen ha portato a riduzioni sostenute del neurofilamento, un marcatore della neurodegenerazione, e ha rallentato il declino in diversi endpoint di efficacia.
Nei dati a 12 mesi, gli eventi avversi (AE) più comuni nei partecipanti che hanno ricevuto tofersen in VALOR e nello studio OLE sono stati cefalea, dolore procedurale, caduta, mal di schiena e dolore alle estremità. La maggior parte degli eventi avversi in VALOR e OLE è stata di gravità lieve o moderata. Eventi neurologici gravi, tra cui mielite, radicolite, meningite asettica e papilledema, sono stati riportati nel 6,7% dei partecipanti che hanno ricevuto tofersen in VALOR e nell’OLE.
Durante il periodo di revisione da parte della FDA, Biogen manterrà il suo programma di accesso precoce per tofersen, che ora conta partecipanti in oltre una dozzina di Paesi. L’estensione in aperto e lo studio di Fase 3 ATLAS in soggetti presintomatici con una mutazione genetica della SOD1 rimangono in corso.
Tofersen
Tofersen è una molecola antisenso in fase di valutazione per il potenziale trattamento della SOD1-SLA. Il farmaco sperimentale si lega all’mRNA diSOD1, favorendo la sua degradazione per mezzo della RNase-H con l’obiettivo di ridurre la sintesi di questa proteina. Oltre all’estensione in aperto di VALOR attualmente in corso, tofersen è in sperimentazione anche nello studio di Fase 3 ATLAS, concepito per valutare se tofersen può ritardare l’esordio clinico della malattia ove somministrato in fase presintomatica negli individui con una mutazione genetica SOD1 ed evidenza di attività della malattia confermata da biomarcatori. Biogen ha ottenuto tofersen in licenza da Ionis nell’ambito di un accordo collaborativo di sviluppo.
I geni implicati nella SLA
Nella SLA sono implicati diversi geni. I test genetici aiutano a determinare se la forma di SLA da cui è affetta una persona è associata a una mutazione genetica, anche negli individui che non presentano una storia familiare della malattia. Al momento non esistono opzioni terapeutiche geneticamente mirate per la SLA. Le mutazioni nel gene SOD1 sono responsabili di circa il 2% dei 168.000 casi stimati di SLA nel mondo (SOD1-SLA). L’aspettativa di vita della SOD1-SLA è molto variabile e spazia da un anno a più di 20 anni.