Mieloma refrattario: l’aggiunta dell’anticorpo bispecifico talquetamab all’anti-CD38 daratumumab ha prodotto risposte precoci e durature
L’aggiunta dell’anticorpo bispecifico talquetamab all’anti-CD38 daratumumab ha prodotto risposte precoci e durature, che nel tempo sono diventate più profonde, in pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati, la maggior parte dei quali refrattari agli anti-CD38. Sono i risultati dello studio di fase 1b TRIMM-2 presentati durante il congresso della European Hematology Asscoation (EHA) a Vienna.
Dopo un follow-up mediano di 5,1 mesi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato dell’80,4%. I risultati hanno inoltre mostrato un tasso di risposta completa (CR) o risposta migliore pari al 29,4% e un tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore del 62,7%. Infine, nei pazienti esposti in precedenza agli anti-CD38 si è ottenuto un ORR del 77,3%.
Talquetamab
Talquetamab è un anticorpo bispecifico first in class, pronto all’uso, in grado di reindirizzare le cellule T. L’anticorpo ha come bersaglio i recettori GPRC5D e CD3. Il GPRC5D rappresenta un nuovo bersaglio per il mieloma multiplo che è altamente espresso su queste cellule e non si disperde nel tempo, mentre il CD3 è un componente del recettore delle cellule T, coinvolto nella loro attivazione.
I risultati di studi preclinici in modelli murini hanno dimostrato che talquetamab induce la morte delle cellule di mieloma multiplo che esprimono GPRC5D, attraverso il reclutamento e l’attivazione di cellule T CD3-positive, inibendo la formazione e la crescita del tumore.
Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG1k umano che ha come bersaglio CD38, un meccanismo d’azione diretto sul tumore e anche immunomodulante. La monoterapia con daratumumab provoca l’espansione delle cellule T e ha un’azione citotossica potenziata.
Secondo gli sperimentatori, la combinazione di talquetamab e daratumumab ha quindi il potenziale per esercitare un’attività clinica sinergica e gli studi preclinici hanno infatti dimostrato che l’aggiunta di daratumumab è in grado di potenziare la lisi delle cellule di mieloma multiplo mediata da talquetamab.
Partendo da queste considerazioni, gli sperimentatori hanno condotto lo studio TriMM-2 nel quale hanno appunto valutato la combinazione di daratumumab con talquetamab. In un altro braccio dello studio si sta valutando la combinazione daratumumab con l’anticorpo bispecifico teclistamab, che ha come bersaglio l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA).
Lo studio TriMM-2
Il trial TriMM-2 (NCT04108195) è uno studio in aperto, multicentrico e multicoorte che ha arruolato pazienti adulti con diagnosi di mieloma multiplo secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group. I pazienti dovevano essere già stati trattati con almeno tre linee di terapia o essere refrattari sia a un inibitore del proteasoma (PI) sia a un agente immunomodulatore (IMiD). Un trattamento precedente con un anticorpo monoclonale anti-CD38 era consentito solo se somministrato almeno 90 giorni prima dell’arruolamento.
Nella prima parte dello studio, gli sperimentatori hanno identificato la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di talquetamab in combinazione, mentre nella seconda parte hanno caratterizzato la sicurezza del regime col il dosaggio identificato. Sono state valutate anche l’attività antitumorale, la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD).
Talquetamab è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 400 μg/kg ogni settimana (14 pazienti) o 800 μg/kg ogni 2 settimane (44 pazienti). Daratumumab è stato somministrato per via sottocutanea secondo lo schema approvato, a una dose di 1800 mg ogni settimana per i primi due cicli, ogni 2 settimane nei successivi quattro cicli e poi ogni mese.
Per talquetamab si è utilizzata una modalità step-up e l’impiego di premedicazioni, inclusi gli steroidi, si è limitato alle dosi step-up e alla prima dose completa.
Caratteristiche dei pazienti
Per quanto riguarda le caratteristiche dei pazienti al basale, l’età mediana era di 68 anni e 62 anni rispettivamente nella coorte trattata con 400 μg/kg e in quella trattata con 800 μg/kg, mentre il 50% dei pazienti era composto da donne in entrambe le coorti.
Il numero mediano di linee di terapia con cui i pazienti erano stati già trattati in precedenza era pari rispettivamente di sei (range: 4-16) e cinque (range: 2-14). La maggior parte dei pazienti, inoltre, era refrattaria agli anti-CD38, (78,6% e 75,0%), mentre più della metà era triplo-refrattaria (57,1% e 63,6%) e circa un terzo dei pazienti (35,7% e 27,3%) era penta-refrattario. Van de Donk ha aggiunto che circa il 50% dei pazienti in entrambe le coorti era stato già trattato con una precedente diretta contro il BCMA, che consisteva in un coniugato anticorpo-farmaco, una terapia con cellule CAR-T o un anticorpo bispecifico.
Altri risultati
Nella coorte trattata con 400 μg/kg il follow-up mediano è stato di 6,7 mesi. In questa coorte, tra i pazienti valutabili per la risposta (14), l’ORR è risultato del 71,4%, con un tasso di risposta completa o di risposta parziale molto buona o migliore del 28,6%.
Il follow-up mediano è stato di 4,2 mesi nella coorte a 800 μg/kg. Nei pazienti di questa coorte valutabili per la risposta (37), l’ORR è stato dell’83,8% (risposta completa 29,7%, risposta parziale molto buona o migliore 35,1%).
La prima risposta confermata in entrambe le coorti è stata ottenuta dopo un mese (range: 0,9-6,5). In particolare, la mediana della durata della risposta non è stata raggiunta e dopo un follow-up mediano di 6,5 mesi (range: 1,6-19,6) la quasi totalità dei pazienti che hanno risposto era ancora in trattamento.
Sicurezza senza sorprese
In termini di sicurezza, la combinazione è risultata tollerabile e ha mostrato un profilo di sicurezza paragonabile a quello di ciascun agente somministrato in monoterapia.
Gli eventi avversi ematologici che si sono verificati in almeno il 20% dei pazienti nel braccio trattato con 400 μg/kg sono stati anemia (57,1% di qualsiasi grado e 35,7% di grado 3/4), trombocitopenia (42,9% e 28,6%), neutropenia (35,7% e 28,6%) e linfopenia (57,1%, di grado 3/4).
Nel braccio trattato con 800 μg/kg globalmente è stata osservata una minore incidenza degli eventi ematologici, anemia (43,2% qualsiasi grado e 18,2% grado 3/4,), trombocitopenia (34,1% e 15,9%), neutropenia (31,8% e 20,5%) e linfopenia (15,9% di grado 3/4).
Un paziente ha interrotto il trattamento con talquetamab a causa di tossicità cutanea di grado 2. La citopenia è stata osservata prevalentemente durante le somministrazioni delle dosi di step-up e ai cicli 1 e 2 e nella maggior parte dei casi l’evento si è risolto.
Gli eventi non ematologici
Gli eventi avversi non ematologici nel braccio trattato con 400 μg/kg sono stati: sindrome da rilascio di citochine (CRS, 57,1% di grado 1 e 14,3% di grado 2), disgeusia (71,4%, di qualsiasi grado), secchezza delle fauci (71,4%), esfoliazione cutanea (50%), prurito (42,9%), cefalea (21,4%), dolore lombare (21,4%), artralgia (28,6%), tosse (28,6%), vertigini (35,7%), nausea (35,7%), calo ponderale (42,9%), diminuzione dell’appetito (21,4%, qualsiasi grado, 7,1% grado 3/4) e orofaringodinia (21,4%).
Nel braccio trattato con 800 μg/kg, gli sperimentatori hanno osservato: CRS (52,3% di grado 1 e 25,0% di grado 2), disgeusia (59,1% qualsiasi grado), secchezza delle fauci (40,9%), esfoliazione della cute (29,5%), prurito (22,7%), cefalea (25,0%), dolore lombare (25,0% e 2,3% di grado 3/4,), artralgia (20,5%), tosse (20,5%), vertigini (18,2%), nausea (18,2%), calo ponderale (15,9%), diminuzione dell’appetito (20,5%) e orofaringodinia (20,5%).
La disgeusia è stata gestita con terapie di supporto e aggiustamenti della dose.
Per quanto riguarda la CRS, il tempo di insorgenza è stato in media di 3 giorni (range: 2-4) nella coorte trattata con 400 μg/kg e di 2 giorni (range: 1-4) nella coorte trattata con 800 μg/kg; la durata mediana dell’evento in entrambi i bracci è stata di 2 giorni. La maggior parte dei pazienti (64,3% nella coorte trattata con 400 μg/kg e 68,2% nella coorte trattata con 800 μg/kg) è stata trattata con terapie di supporto e non è stato necessario interrompere il trattamento a causa di questa tossicità.
Due pazienti hanno manifestato sindrome neurotossica associata alle cellule effettrici immunitarie, che in entrambi i casi è stata di grado 1 e si è risolta entro un giorno.
La maggior parte dei pazienti ha manifestato eventi avversi a livello cutaneo e/o delle unghie (81,0%). L’evento più comune è stato l’esfoliazione della cute, il 13,8% dei pazienti ha manifestato onicodistrofie di grado 1/2 e anche le eruzioni cutanee sono state per lo più di grado 1/2. Inoltre, nel 5,2% dei pazienti si è osservata eruzione maculopapulare di grado 3, che si è risolta con l’uso di steroidi. Nella maggior parte dei pazienti è stato possibile riprendere il trattamento con la combinazione dopo le interruzioni.
Nel 53,4% dei pazienti sono state osservate infezioni, che nel 17% dei casi sono state di grado 3/4.
Inoltre, un paziente è morto per polmonite correlata al trattamento.
Induzione di CD38+ e CD8+
Durante la presentazione, van de Donk ha riportato anche dati di farmacocinetica e farmacodinamica Queste analisi hanno mostrato che la combinazione dei due farmaci ha prodotto l’attivazione delle cellule T e l’induzione delle cellule T CD38+ e CD8+.
«L’efficacia e il profilo farmacodinamico di talquetamab più daratumumab suggeriscono che nei pazienti non refrattari al trattamento anti-CD38 si possono osservare tassi di risposta anche più elevati», ha dichiarato van de Donk.
Lo sperimentatore ha riferito, infine, che sono in corso studi di fase 1 in cui si stanno valutando combinazioni a base di talquetamab con daratumumab, IMiD, teclistamab e/o un inibitore di PD-1 (NCT05050097; NCT04586426; NCT05338775).
Bibliografia
N.W.C.J. van de Donk, et al. Novel combination immunotherapy for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma: updated phase 1b results for talquetamab (a GPRC5D x CD3 bispecific antibody) in combination with daratumumab. EHA 2022; abstract S183. Link