Leucemia linfatica cronica: i pazienti trattati in prima linea con acalabrutinib, ottengono un beneficio prolungato rispetto a quelli trattati con la chemioimmunoterapia
I pazienti con leucemia linfatica cronica trattati in prima linea con l’inibitore di BTK acalabrutinib, in monoterapia o in associazione con l’anticorpo monoclonale anti-CD20 obinutuzumab, ottengono un beneficio prolungato rispetto a quelli trattati con la chemioimmunoterapia a base di obinutuzumab più clorambucile. A dimostrarlo sono i risultati di un’analisi a circa 60 mesi dello studio di fase 3 ELEVATE-TN, presentata al congresso annuale dell’European Hematology Association (EHA), a Vienna.
Dopo un follow-up mediano di 58,2 mesi (range: 0-72) il 65% dei pazienti del braccio trattato con acalabrutinib in associazione con obinutuzumab e il 60% di quelli trattati con acalabrutinib in monoterapia erano ancora in trattamento.
Inoltre, il trattamento con l’inibitore di BTK combinato con obinutuzumab si è associato a una riduzione dell’89% del rischio di progressione della malattia o morte e quello con acalabrutinib da solo a una riduzione del 79% rispetto a obinutuzumab più clorambucile (rispettivamente, HR 0,11 e HR 0,2; entrambi P < 0,0001). A quasi 5 anni, la mediana sopravvivenza libera da progressione (PFS) non è stata raggiunta con i trattamenti a base di acalabrutinib è risultata di 27,8 mesi nei pazienti trattati con obinutuzumab più clorambucile (entrambi P < 0,0001).
Il beneficio di PFS è stato confermato anche nel sottogruppo di pazienti con immunoglobuline (IGHV) non mutate, con una mediana di PFS che non è stata raggiunta nei bracci trattati con acalabrutinib, mentre è risultata di 22,2 mesi nel braccio assegnato al trattamento chemioimmunoterapico (HR 0,06 per la combinazione con obinutuzumab e HR 0,12 per la monoterapia; entrambi P < 0,0001).
L’aggiornamento dei dati ha mostrato inoltre, un beneficio di sopravvivenza globale (OS) per i pazienti trattati con la combinazione acalabrutinib/obinutuzumab. Infatti, l’OS mediana, sebbene non sia stata ancora raggiunta in nessun braccio dello studio, sembra essere significativamente più lunga con acalabrutinib/obinutuzumab rispetto alla chemioimmunoterapia (HR 0,55; P=0,0474). Anche la monoterapia con acalabrutinib sembra promettente, ma non ha ancora mostrato un vantaggio di OS, ha dichiarato il primo autore dello studio, Jeff Sharman, del Willamette Valley Cancer Institute, direttore della ricerca ematologica al The US Oncology Network.
«Già dai primi risultati di questo studio avevamo un dato di chiara superiorità della terapia ‘chemo-free’ con questo inibitore di BTK di seconda generazione nella popolazione di pazienti non precedentemente trattati e anziani, con un’età mediana di 70 anni, che corrisponde pienamente all’età dei nostri pazienti con leucemia linfatica cronica», ha dichiarato ai microfoni di PharmaStar Francesca Mauro, Professore Associato di Ematologia presso il Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione della Sapienza Università di Roma. «I nuovi dati dello studio ELEVATE-TN presentati al congresso confermano la superiorità di acalabrutinib rispetto alla combinazione clorambucile/obinutuzumab» in questa popolazione.
Lo studio ELEVATE-TN
Lo studio registrativo ELEVATE-TN (NCT02475681) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di acalabrutinib in associazione con l’anti-CD20 obinutuzumab e da solo rispetto alla combinazione obinutuzumab/clorambucile in 535 pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza.
I pazienti arruolati avevano un’età pari o superiore a 65 anni, o inferiore (tra 18 e 65 anni) in presenza di comorbilità, e l’età mediana era di 70 anni. Il 63% presentava IGHV non mutate e il 9% era portatore della delezione (del) (17p).
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1:1 al trattamento con acalabrutinib come singolo agente (179), acalabrutinib in associazione con obinutuzumab (179) oppure con la chemioimmunoterapia (177). I pazienti arruolati nel braccio della chemioimmunoterapia potevano passare al braccio della monoterapia con acalabrutinib se andavano incontro a una progressione della malattia.
Beneficio di acalabrutinib confermato nei sottogruppi ‘difficili’
I risultati aggiornati dello studio hanno mostrato tassi di PFS stimati a 60 mesi a favore di acalabrutinib più obinutuzumab e di acalabrutinib come agente singolo rispetto alla chemioimmunoterapia: 84% e 72% contro 21%.
Risultati analoghi sono stati osservati nei pazienti con IGHV non mutate, con tassi stimati di PFS a 60 mesi rispettivamente dell’82% e 72% contro 6%.
Anche in un altro sottogruppo ‘difficile’, quello dei pazienti portatori della del(17p), i tassi stimati di PFS a 60 mesi sono risultati superiori con l’inibitore di BTK in associazione o in monoterapia rispetto alla chemioimmunoterapia: 75% e 71% contro 27%. In questi pazienti, la PFS mediana non è stata raggiunta con acalabrutinib in associazione, mentre è risultata di 64,1 mesi con la monoterapia e di 17,7 mesi con la chemioimmunoterapia (rispettivamente, HR 0,21 con P = 0,0031 e HR 0,29 con P = 0,0130).
Nella popolazione complessiva dello studio, i tassi di OS stimati a 60 mesi sono risultati del 90% e 84% con acalabrutinib (in combinazione e in monoterapia, rispettivamente) e dell’82% con clorambucile/obinutuzumab. Da notare che 72 pazienti (41%) che inizialmente erano stati arruolati nel braccio della chemioimmunoterapia sono passati al braccio trattato con acalabrutinib in monoterapia.
Tassi di risposta significativamente più alti con acalabrutinib
Anche i tassi di risposta globale (ORR) sono risultati significativamente più elevati nei bracci trattati con acalabrutinib rispetto alla chemioimmunoterapia: 96% con la combinazione e 90% con la monoterapia contro 83%.
Risultato analogo per le risposte complete (con o senza recupero completo dell’emocromo) che sono state più frequenti nei bracci trattati con l’inibitore di BTK (32,4% e 14,5%, rispettivamente), mentre nel braccio della chemioimmunoterapia ha ottenuto una risposta completa solo il 13,6% dei pazienti. «La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, compresi quelli con recupero incompleto dell’emocromo, è stata maggiore nei bracci contenenti acalabrutinib», ha detto Sharman durante la presentazione dei dati.
L’autore ha anche sottolineato che nei bracci trattati con acalabrutinib i tassi di risposta completa sono andati aumentando col tempo, dall’analisi ad interim condotta a 28,3 mesi (24% con la combinazione e 7,8% con la monoterapia), al follow-up a 4 anni (rispettivamente, 30,7% e 11,2%) fino ai dati a 5 anni sopra riportati.
Inoltre, fra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, una malattia minima residua (MRD) non rilevabile è stata raggiunta dal 42% dei pazienti trattati con acalabrutinib più obinutuzumab, rispetto al 9% dei pazienti del braccio assegnato alla chemioimmunoterapia.
Sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, Sharman ha affermato che è stato confermato il profilo emerso dalle analisi precedenti.
Eventi cardiaci, emorragie e infezioni sono risultati significativamente più frequenti in entrambi i bracci di trattamento contenenti acalabrutinib rispetto al braccio trattato con la chemioimmunoterapia. Sharman ha osservato, tuttavia, che anche questi dati sono coerenti con quanto dimostrato in precedenza.
«Le percentuali di pazienti che hanno sviluppato fibrillazione atriale (nei bracci trattati con acalabrutinib, ndr) si sono mantenute basse, del 6-7%», ha puntualizzato Mauro.
«Acalabrutinib, è un inibitore di seconda generazione più selettivo su BTK, quindi caratterizzato da una minore incidenza di effetti off target, causa principale di quegli eventi avversi di tipo cardiovascolare che impattano fortemente in una popolazione anziana come quella dei pazienti con leucemia linfatica cronica. È, quindi, un inibitore di BTK meglio tollerato e, soprattutto, che ha dimostrato chiaramente la sua efficacia non solo nel paziente precedentemente trattato (nello studio ASCEND, ndr), ma anche nel paziente non trattato in precedenza. Pertanto, questo inibitore ha un posto di assoluto rilievo nella scelta terapeutica di un paziente con leucemia linfatica cronica», ha concluso Mauro.
Bibliografia
J.P. Sharman, et al. acalabrutunib ± obinutuzumab vs obinutuzumab+chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: 5-year follow-up of ELEVATE-TN. EHA 2022; abstract P666. Link