Nei pazienti adulti con beta-talassemia che richiedono trasfusioni regolari di globuli rossi, il trattamento continuativo per 3 anni con luspatercept, un farmaco che regola la maturazione degli eritrociti, riduce il fabbisogno di trasfusioni di globuli rossi del 50% in circa la metà dei pazienti e permette al 12% dei pazienti di raggiungere l’indipendenza per più di 2 mesi. Lo dimostrano i risultati aggiornati dello studio di fase 3 BELIEVE, un trial multicentrico internazionale al quale l’Italia ha dato un contributo molto importante, risultati presentati al congresso della European Hematology Association (EHA), a Vienna.

In pratica, con i dati aggiornati dello studio BELIEVE si è registrata la durata più lunga della riduzione della dipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi in pazienti con beta-talassemia.

La risposta al trattamento con luspatercept è stata definita come una riduzione di almeno il 33% (risposta ≥ 33%) o di almeno il 50% (risposta ≥ 50%) del fabbisogno di trasfusioni di eritrociti (una riduzione di almeno due unità di emazie) rispetto al valore basale durante un qualsiasi intervallo di 12 o 24 settimane.

All’ultimo cut-off dei dati (5 gennaio 2021), oltre i due terzi dei pazienti (il 77,2%) aveva raggiunto una riduzione di almeno il 33% del fabbisogno trasfusionale durante un qualsiasi intervallo di 12 settimane e poco più della metà (il 51,8%) aveva ottenuto la stessa risposta durante un qualsiasi intervallo di 24 settimane. Una riduzione del carico trasfusionale di almeno il 50% è stata raggiunta rispettivamente nel 50% e 23,7% dei pazienti nei due intervalli presi in esame.

Questi risultati sono stati messi a confronto con quelli ottenuti nelle analisi al primo cut-off (11 maggio 2018) e a quello intermedio (7 gennaio 2019) e si è visto che nel tempo sono rimasti per lo più simili. Nella prima analisi, una riduzione di almeno il 33% del carico trasfusionale era stata raggiunta nel 70,5% e 41,1% dei pazienti, rispettivamente, agli intervalli di 12 e 24 settimane, mentre nell’analisi intermedia i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente del 76,3% e 45,1%; riduzioni di almeno il 50% agli intervalli di 12 e 24 settimane sono state osservate rispettivamente nel 40,2% e 16,5% dei pazienti nell’analisi primaria e nel 44,6% e 20,5% dei pazienti nell’analisi intermedia.

«In termini di indipendenza trasfusionale, dopo 3 anni di trattamento il 12% dei pazienti trattati con luspatercept ha raggiunto un’indipendenza pari o superiore a 8 settimane. E questo, ovviamente, rappresenta il più lungo intervallo di indipendenza trasfusionale in questi pazienti», ha dichiarato durante la presentazione dei dati la prima firmataria dello studio BELIEVE, Maria Domenica Cappellini, Professore Ordinario di Medicina Interna all’Università degli Studi di Milano e Responsabile del Centro Malattie Rare, Coordinatore del Nucleo Malattie Rare presso l’IRCCS Fondazione Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.

La mediana della durata più lunga dell’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi con il trattamento a lungo termine con luspatercept è risultata di 72 giorni. Nelle analisi primaria e intermedia, la quota di pazienti che avevano ottenuto un’indipendenza dalle trasfusioni di almeno 56 giorni era risultata del 10,7% e 11,2%, rispettivamente, a fronte del 12,1% raggiunto nell’analisi a 3 anni.

«La terapia continuativa con luspatercept ha permesso a un maggior numero di pazienti di raggiungere una riduzione del carico trasfusionale di globuli rossi, con una maggiore durata delle risposte rispetto al cut-off precedente», ha dichiarato l’autrice. «Siamo fiduciosi che questi benefici saranno ancora più evidenti con un follow-up più lungo e che i pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente trattati nello studio BELIEVE continueranno a beneficiare di luspatercept con oltre 3 anni di trattamento».

Altri risultati
Dall’analisi a 3 anni è risultato anche che la mediana della durata più lunga della risposta nel braccio luspatercept è stata di 114 giorni per i pazienti con una riduzione del fabbisogno di trasfusioni del 33% e 99 giorni per quelli con una riduzione del 50%, rispettivamente.

Nella prima analisi, la durata mediana della riduzione del carico trasfusionale era risultata rispettivamente di 104 giorni e di 97,5 giorni. Risultati simili erano emersi dall’analisi intermedia, con una durata mediana della riduzione del carico trasfusionale di 105 giorni e 99 giorni.

Per quanto riguarda la durata mediana del trattamento, è risultata rispettivamente di 64,1 settimane nell’analisi primaria, 95,7 in quella intermedia e 153,6 settimane nella valutazione di lungo termine.

Inoltre, la durata cumulativa media della riduzione del carico trasfusionale di eritrociti durante un qualsiasi intervallo di 12 settimane per i pazienti trattati con luspatercept è stata di 627,3 giorni (SD 390,5).

La Cappellini ha osservato inoltre che i pazienti trattati con luspatercept hanno richiesto un numero inferiore di unità di sangue nel corso dello studio. Infatti, la riduzione media ogni 48 settimane rispetto al basale è stata di quasi 5 unità di emazie, nelle prime 48 settimane, e fino a 6,4 unità, dalla settimana 145 alla 192, rispetto a un aumento di 1,1 unità registrato nel braccio trattato con placebo nelle prime 48 settimane.

Gli autori della ricerca hanno anche rilevato che nei pazienti per i quali la riduzione del carico trasfusionale di globuli rossi è stata pari o superiore al 50% si è osservato un allungamento dell’intervallo tra le trasfusioni durante lo studio rispetto al basale, con una media di +9,9 giorni.

Luspatercept
Luspatercept è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli agenti della maturazione eritroide, molecole che si ritiene regolino l’ultima fase della maturazione dei globuli rossi.

I risultati dello studio BELIEVE hanno condotto all’approvazione del farmaco da parte dell’agenzia regolatoria europea nel giugno 2020 per il trattamento dell’anemia nei pazienti affetti da beta-talassemia che necessitano di regolari trasfusioni di globuli rossi. Inoltre, luspatercept ha ricevuto l’approvazione per i pazienti con sindromi mielodisplastiche a rischio molto basso o intermedio con sideroblasti ad anello o con sindromi mielodisplastiche/neoplasia mieloproliferativa con sideroblasti ad anello e trombocitosi, che richiedono 2 o più unità di globuli rossi nell’arco di 8 settimane.

Lo studio BELIEVE
Lo studio registrativo BELIEVE (NCT02604433) è un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, al quale hanno partecipato 65 centri di 15 Paesi, nel quale si è confrontato luspatercept associato alla miglior terapia di supporto (Best Supportive Care, BSC) con la sola la BSC più un placebo.

Nello studio sono stati arruolati 336 pazienti adulti con beta-talassemia che avevano richiesto trasfusioni regolari di emazie, da 6 a 20 unità, nelle 24 settimane precedenti la randomizzazione e non erano rimasti senza trasfusioni per più di 35 giorni.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con luspatercept più le migliori cure di supporto o con placebo più le migliori cure di supporto. Luspatercept è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 1,0 mg/kg (fino a una dose massima di 1,25 mg/kg) ogni 3 settimane. La migliore terapia di supporto comprendeva trasfusioni di globuli rossi, per mantenere i livelli basali di emoglobina, e una terapia di chelazione del ferro.

L’endpoint primario era la riduzione del carico trasfusionale di emazie di almeno il 33% rispetto al basale (rappresentato dal fabbisogno nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione), con una riduzione di almeno 2 unità rispetto al basale nelle settimane dalla 13 alla 24.

Caratteristiche dei pazienti bilanciate
Le caratteristiche di base dei pazienti nei due bracci erano ben bilanciate. L’età mediana dei pazienti era di 30 anni (range: 18-66). I valori mediani di emoglobina a 24 settimane erano pari a 9,31 g/dl (range: 4,5-11,4) e 9,15 g/dl (range: 5,8-11,7), rispettivamente, nel braccio luspatercept e nel braccio placebo.

Il valore mediano del carico di trasfusioni di eritrociti ogni 12 settimane era di 6,12 unità nel braccio luspatercept e di 6,27 nel braccio di controllo, mentre il carico mediano ogni 24 settimane era rispettivamente di 14 e 15 unità.

Infine, oltre la metà dei pazienti (57,6% e 58,0%, rispettivamente) aveva subito una splenectomia.

Valutazioni ancora in corso
Il valore mediano della concentrazione di ferro a livello epatico è risultato di 6,4 mg/g di peso secco (range: 0,8-125,0) nel braccio luspatercept e di 5,05 mg/g di peso secco nel braccio di controllo. Cappellini ha riferito che è in corso un’analisi dei dati relativi alla concentrazione di ferro nel fegato.

All’ultimo cut-off dei dati, tra i 224 pazienti del braccio di luspatercept, il 55,8% aveva completato144 settimane di trattamento e il 2,7% aveva completato 192 settimane. Il 42,9% dei pazienti nel braccio luspatercept ha, invece, interrotto il trattamento. Tra i motivi più comuni dell’interruzione vi sono la decisione del clinico (23,7%), eventi avversi (10,3%) o altro (5,4%).

Bibliografia
M.D. Cappellini, et al. Longer-term analysis of efficacy of luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassemia enrolled in the BELIEVE study. EHA 2022; abstract S270. Link