Patisiran, una terapia di interferenza dell’RNA, ha avuto successo nello studio chiave APOLLO-B sul trattamento della cardiomiopatia amiloide correlata alla transtiretina
Era uno degli studi più attesi del 2022. Adesso sappiamo che i dati sono positivi. Patisiran, una terapia di interferenza dell’RNA, ha avuto successo nello studio chiave APOLLO-B sul trattamento di una patologia cardiaca chiamata cardiomiopatia amiloide correlata alla transtiretina, aprendo la strada a una domanda di estensione dell’indicazione da parte della compagnia biotech Alnylam Pharmaceuticals che lo ha sviluppato. A conferma dell’importanza dello studio, a seguito dei risultati positivi del trial, oggi le azioni dell’azienda sono cresciute del 46%.
«Siamo entusiasti del fatto che APOLLO-B abbia raggiunto con successo tutti i suoi obiettivi principali, il che, a nostro avviso, convalida per la prima volta l’ipotesi che il silenziamento della transtiretina (TTR) mediante un farmaco RNAi possa essere un approccio efficace per il trattamento della cardiomiopatia da amiloidosi ATTR», ha dichiarato Pushkal Garg, Chief Medical Officer di Alnylam. «L’amiloidosi ATTR con cardiomiopatia è una causa sempre più riconosciuta di insufficienza cardiaca, che colpisce oltre 250.000 pazienti in tutto il mondo. Questi pazienti hanno opzioni terapeutiche limitate e la progressione della malattia è comune. Per questo motivo siamo incoraggiati a vedere il potenziale di patisiran nel migliorare la capacità funzionale e la qualità di vita dei pazienti affetti da questa malattia fatale e multisistemica. Desidero ringraziare tutti i pazienti, gli assistenti, gli sperimentatori e il personale dello studio che hanno partecipato e continuano a partecipare ad APOLLO-B. Non vediamo l’ora di condividere i risultati completi in occasione di una conferenza che si terrà a settembre e, sulla base di questi risultati positivi, prevediamo di presentare una NDA supplementare per patisiran alla Food and Drug Administration alla fine del 2022».
La cardiomiopatia amiloide correlata alla transtiretina (ATTR-CM) è una malattia rara e pericolosa per la vita. E’ caratterizzata da cardiomiopatia restrittiva e scompenso cardiaco progressivo. La malattia è sostanzialmente dovuta al fatto che due proteine, la transtiretina prodotta dal fegato e le immunoglobuline prodotte dal midollo osseo, vanno incontro a una deformazione strutturale diventando fibrille che precipitano nei tessuti e li infiltrano. Le fibrille sono polimeri, e i tessuti biologici fanno molta fatica a degradarle.
Le conseguenze sono gravi e interessano il cuore, il sistema nervoso periferico e più raramente quello centrale, l’intestino e il vitreo. Esistono due forme di questa sottospecie di amiloidosi: una forma ereditaria dovuta a una mutazione del gene che codifica per questa proteina e una forma “wild type” che riguarda soprattutto i pazienti maschi sopra ai 60-65 anni di età e presenta la massima espressione nell’anziano.
Patisiran (il brand è Onpattro), sviluppato con la tecnica di RNA interference, è un acido ribonucleico a doppio filamento (siRNA) che degrada specificamente l’mRNA della transtiretina, sia mutante che wild-type. È formulato sotto forma di nanoparticelle lipidiche il cui scopo è distribuire il siRNA agli epatociti, la fonte primaria della transtiretina presente nella circolazione. Il farmaco si somministra per infusione endovenosa.
È già stato approvato nel 2018 dalla Fda per il trattamento della forma di amiloidosi da transtiretina che colpisce i nervi, una condizione nota come polineuropatia, per la quale è il medicinale più venduto. L’azienda stima che la polineuropatia colpisca 30/50mila pazienti in Usa ed Europa, a fronte di oltre 250mila affetti dalla forma cardiaca (ATTR-CM) a livello globale. Per quest’ultima, l’unica opzione terapeutica attualmente disponibile è tafamidis meglumine (di Pfizer) che lo scorso anno ha generato più di 2 miliardi di dollari di vendite.
APOLLO-B: migliori prestazioni cardiache e qualità della vita
Si tratta di uno studio globale multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare gli effetti di patisiran sulla capacità funzionale e sulla qualità della vita dei pazienti.
Ha arruolato 360 soggetti adulti con ATTR-CM (ereditaria o wild type) in 69 siti in 21 paesi, randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 0,3 mg/kg di patisiran o placebo somministrati per via endovenosa ogni tre settimane per un periodo di trattamento in doppio cieco di 12 mesi, al termine dei quali tutti i pazienti riceveranno patisiran in una fase di estensione in aperto.
I partecipanti in trattamento attivo, dopo 12 mesi hanno ottenuto risultati significativamente superiori (p=0,0162) rispetto a quelli sottoposti a placebo nel 6-Minute Walk Test (6-MWT) che misurava le loro performance cardiache, endpoint primario dello studio.
I pazienti che hanno assunto il farmaco hanno anche riportato una migliore qualità della vita nel Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire rispetto al gruppo placebo (p=0,0397) dopo 12 mesi, raggiungendo così un obiettivo secondario dello studio. Nonostante questo, il trattamento non ha portato a una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (p=0,0574) in un altro endpoint secondario, un dato composito di decesso per qualsiasi causa, frequenza degli eventi cardiovascolari e variazione dal basale del punteggi del walking test nel corso di 12 mesi.
Cinque dei soggetti trattati sono deceduti durante lo studio, rispetto a otto di quelli esposti al placebo. I tassi di effetti collaterali e di reazioni avverse gravi erano simili tra i due gruppi. Nei pazienti in trattamento attivo si sono verificati più frequentemente, rispetto al gruppo placebo, reazioni correlate all’infusione, rigidità articolare e spasmi muscolari.
Guardando avanti
L’anno scorso Vyndaqel, il farmaco di Pfizer sviluppato e già in commercio per l’amilodoisi cardiaca, ha fruttato 2 miliardi di dollari e Alnylam aspira a una fetta di questo mercato. Tuttavia, il farmaco di Pfizer ha mostrato un beneficio sui decessi e sui ricoveri, non solo sul 6MWT.
Quando oggi, nel corso di una conference call, è stato chiesto come Alnylam potrà competere, il direttore commerciale, Tolga Tanguler, ha osservato che Onpattro ha dati positivi “su tutto lo spettro dell’amiloidosi ATTR” – sottointendendo il fatto che Vyndaqel non è mai stato approvato negli Stati Uniti per il sottotipo di polineuropatia.
Tanguler ha aggiunto che il mercato dell’amiloidosi è in crescita, con tassi crescenti di diagnosi e trattamento, e ha concluso: “Non sarà un gioco a somma zero”. Ha ribadito che Alnylam non promuoverà Onpattro off-label prima di una decisione Fda sulla cardiomiopatia.
Patisiran potrebbe non avere molto tempo prima che arrivi il suo prossimo rivale, ma sembra probabile che si tratti di un rivale interno: all’inizio del 2024, Alnylam attende i dati dello studio Helios-B della sua terapia di proseguimento Amvuttra (vutrisiran) che ha appena rocevuto il via libera del Chmp per la forma neurologica dela malattia. Vutrisiran si somministra ogni 3 mesi per via sottocutanea. mentra patisiran si dà per endoivena ogni 3 mesi.
Fin dall’inizio lo studio Helios-B è sembrato meno rischioso, dato che è più grande, più lungo e sta valutando principalmente un endpoint difficile: mortalità ed eventi cardiovascolari a 30 mesi. Visti i risultati di Apollo-B, la fiducia in Helios-B non potrà che aumentare.