Tumore al seno: l’Fda ha concesso la designazione di Priority Review a Menarini e alla controllata Stemline Therapeutic per il farmaco sperimentale elacestrant
La Fda statunitense ha concesso la designazione di Priority Review a Menarini e Stemline Therapeutic, una società interamente controllata dal Gruppo Menarini, per il farmaco sperimentale elacestrant utiizzato per il trattamento dei pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- avanzato o metastatico. La data della Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) assegnata è il 17 febbraio 2023.
La Fda concede la revisione prioritaria ai farmaci che ritiene abbiano il potenziale per fornire miglioramenti significativi rispetto all’attuale standard of care in termini di sicurezza ed efficacia, per il trattamento, la diagnosi o la prevenzione di condizioni gravi. Questo si traduce in una valutazione della domanda di approvazione entro 6 mesi, a fronte dei classici 10 mesi per la revisione standard.
Una terapia sperimentale di seconda o terza linea
La terapia endocrina, con inibitori dell’aromatasi o fulvestrant, più un inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK 4/6) rappresenta la terapia standard di prima linea raccomandata per il carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo al recettore degli estrogeni (ER+) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-). La successiva progressione della malattia è associata alla resistenza endocrina, che include lo sviluppo di mutazioni acquisite in una varietà di geni come il recettore ErbB2 della tirosina chinasi 2 (ERBB2), il recettore della neurofibromina 1 (NF1) e il recettore 1 degli estrogeni (ESR1). Le mutazioni in ESR1 determinano un’attivazione ER indipendente dagli estrogeni e, di conseguenza, la resistenza agli inibitori dell’aromatasi ma non agli inibitori dell’ER.
Le linee guida terapeutiche attuali raccomandano la terapia endocrina sequenziale in assenza di crisi viscerali o fino a quando tutte le opzioni non sono state esaurite. Tuttavia l’attività clinica della monoterapia endocrina nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia CDK4/6 o mTOR (mammalian target of rapamycin) è limitata, con una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di circa 2 mesi, evidenziando un importante bisogno clinico insoddisfatto, hanno premesso gli autori dello studio.
Elacestrant è un degradatore selettivo sperimentale del recettore degli estrogeni (SERD), in fase di valutazione per un potenziale utilizzo come trattamento orale in monosomministrazione giornaliera nei pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- avanzato o metastatico. Nel 2018 ha ricevuto la designazione Fast Track dalla Fda.
La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio è stata presentata alla Fda (NDA, New Drug Application) lo scorso giugno e all’Ema (MAA, Marketing Authorization Application), supportata dai risultati dei dati dello studio EMERALD. Gli studi preclinici hanno indicato il farmaco ha le potenzialità per essere usato da solo o in combinazione con altre terapie per il trattamento del cancro al seno.
Il trial di fase III EMERALD
Si tratta di uno studio randomizzato, in aperto, con controllo attivo, che ha valutato elacestrant come monoterapia di seconda o terza linea in pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- avanzato/metastatico. Ha coinvolto 477 pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con una o due linee di terapia endocrina, incluso un inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK 4/6). Le partecipanti sono state randomizzate a ricevere elacestrant o un agente ormonale approvato scelto dai ricercatori. La mutazione ESR1 è stata rilevata nel 47,8% delle pazienti e il 43,4% aveva ricevuto due precedenti terapie endocrine.
L’endpoint primario era la PFS nella popolazione complessiva di pazienti e nei soggetti con mutazioni del gene ESR1. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR).
Miglioramento significativo della PFS rispetto allo standard of care
EMERALD ha soddisfatto entrambi gli endpoint primari pre-specificati sia nella popolazione generale dello studio che nelle pazienti con mutazione ESR1 (mESR1) rispetto alla monoterapia endocrina standard. I bracci di confronto sono stati trattati, a scelta dei ricercatori, con fulvestrant o con un inibitore dell’aromatasi.
La PFS è risultata significativamente superiore con elacestrant rispetto alla terapia standard sia in tutti le pazienti (HR = 0,70, P = 0,002) che in quelle con mutazione ESR1 (HR = 0,55, P = 0,0005). I tassi di PFS a 6 mesi erano del 34,3% e del 20,4% rispettivamente nei bracci elacestrant e terapia standard in tutti le pazienti e del 40,8% vs 19,1% in quelle con mutazione ESR1. Allo stesso modo, i tassi di PFS a 12 mesi erano rispettivamente del 22,3% vs 9,4% in tutti i soggetti e del 26,8% vs 8,2% nelle partecipanti con mutazione ESR1.
Il farmaco sperimentale ha inoltre ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 30% in tutte le partecipanti allo studio e del 45% in quelle con mutazione ESR1. Il profilo di sicurezza è risultato gestibile.
Un panorama competitivo che favorisce Menarini
Da quando è stato approvato nel 2002, il fulvestrant è diventato un trattamento ampiamente utilizzato per le pazienti affette da tumore al seno la cui malattia è guidata dagli ormoni ed è l’unico SERD approvato dalla Fda per il trattamento dei tumori al seno endocrino-resistenti.
Ma il fulvestrant, che blocca e degrada le proteine dei recettori ormonali, presenta notevoli limitazioni, tra cui effetti collaterali come danni al fegato che possono limitarne l’uso. Anche, le scarse proprietà farmacocinetiche del farmaco hanno ispirato lo sviluppo di una nuova generazione di SERD orali per superare la resistenza ai farmaci.
Le aziende farmaceutiche hanno da tempo cercato di fare meglio e i loro sforzi hanno portato a una nuova generazione di SERD da assumere sotto forma di pillole giornaliere piuttosto che di iniezione mensile come il fulvestrant. Ci sono una decina di SERD orali in sviluppo e aziende come Roche, Sanofi ed Eli Lilly sperano che la maggiore praticità e i minori effetti collaterali possano dare ai loro farmaci un vantaggio.
Nei mesi di marzo, aprile e maggio, il fallimento di tre studi ha dato maggiori chance al farmaco di Menarini. Sanofi ha fallito il primo grande test per il suo degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) per via orale. Poi anche Roche ha fallito in un trial di Fase II e anche G1 Therapeutics ha chiuso il suo programma dopo aver analizzato i dati e i potenziali partner.
Il farmaco di Roche, giredestrant, è in fase di sperimentazione clinica multipla, compresi studi di Fase III che lo testano nel carcinoma mammario ER-positivo e HER2-positivo, nel carcinoma mammario ER+ metastatico e come adiuvante per il carcinoma mammario ER+, con depositi regolatori previsti oltre il 2025.
Anche Sanofi non ha rinunciato al suo SERD orali, con uno studio di Fase III di amcenestrant in pazienti con carcinoma mammario precoce HR+ che dovrebbe raccogliere i dati primari alla fine del 2026 e uno studio in fase avanzata che testa il farmaco in combinazione con palbociclib in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+ e HER-. Questo studio dovrebbe raccogliere i dati sull’esito primario nel gennaio 2024.
Bibliografia
Bidard FC et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 May 18;JCO2200338.
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