Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico: maggiore sopravvivenza con la triplice terapia in presenza di mutazioni ad alto rischio
I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso che presentavano mutazioni tumorali associate a una prognosi sfavorevole hanno ottenuto miglioramenti significativi nella sopravvivenza quando sottoposti a un regime di prima linea composto da due immunoterapie più chemioterapia. Sono i risultati di un’analisi del trial POSEIDON, presentata al congresso dell’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) 2022.
Come riferito dal primo autore e relatore Solange Peters, del Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Università di Losanna in Svizzera, un’analisi esplorativa dello studio POSEIDON ha mostrato una tendenza per un beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) con una combinazione dell’inibitore PD-L1 durvalumab, l’inibitore CTLA-4 tremelimumab e la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con le mutazioni STK11 (FC 0,56), KEAP1 (FC 0,43) e KRAS (FC 0,56).
I pazienti con mutazioni STK11 avevano una OS mediana di 15,0 mesi con la tripla terapia rispetto a 10,7 mesi nel braccio chemioterapico, con tassi di OS stimati a 2 anni del 32,3% contro 4,5%. Quelli con mutazioni KEAP1 avevano una OS mediana rispettivamente di 13,7 mesi e 8,7 mesi nei due bracci, con tassi di OS a 2 anni del 35,0% e dello 0%.
C’è stata una tendenza verso un miglioramento della OS nei pazienti con mutazioni KRAS, con valori mediani di 25,7 mesi nel gruppo tripla terapia rispetto a 10,4 mesi con sola chemioterapia, con tassi di OS stimati a 2 anni del 51,7% e del 25,6%.
La tripla terapia ha anche prodotto una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) e «la cosa più interessante sono state le risposte più frequenti e più profonde, comprese le risposte complete e il controllo prolungato della malattia» ha osservato Peters. «I dati suggeriscono che potrebbe essere una strategia da adottare in futuro per questi specifici sottogruppi e dovrebbe essere ulteriormente convalidata».
Il trial POSEIDON
Si tratta di uno studio di fase III globale, randomizzato, in aperto e multicentrico, in cui 1.013 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico wild-type EGFR/ALK e naïve al trattamento sono stati randomizzati in tre bracci per ricevere tremelimumab, durvalumab, più chemioterapia oppure durvalumab più chemioterapia o solo chemioterapia.
Una precedente analisi di POSEIDON aveva dimostrato che i pazienti sottoposti alla tripla terapia hanno ottenuto miglioramenti clinicamente significativi nella PFS (HR 0,72, P=0,0003) e OS (HR 0,77, P=0,0030) rispetto alla sola chemioterapia.
«Anche se abbiamo una crescente esperienza nell’uso dell’immunoterapia, stiamo anche iniziando a identificare sottogruppi di pazienti caratterizzati da scarsi risultati», ha osservato Peters. «Fondamentalmente, i tumori con mutazioni STK11 e KEAP1 sono associati a una prognosi altamente sfavorevole. È stato anche dimostrato che sono immunologicamente freddi e privi di infiltrazione di cellule T. Il gruppo mutato KRAS è leggermente più eterogeneo e generalmente ha dimostrato di essere reattivo alla terapia basata su anti-PD-1 o anti-PD-L1, a meno che non sia associato a mutazioni STK11 e KEAP1».
PFS superiore con la tripla terapia con tre mutazioni
La popolazione valutabile per questa analisi includeva 612 pazienti, 182 (30%) con mutazioni KRAS, 87 (14%) con mutazioni STK11 e 37 (6%) con mutazioni KEAP1. C’era una certa sovrapposizione con una conseguente quota di pazienti con co-mutazioni, ma erano piccoli sottogruppi, non valutabili a causa della dimensione del campione.
Nei pazienti con mutazioni STK11, la PFS corrispondeva ai dati della OS, con una mediana di 6,4 mesi rispetto a 4,8 mesi nei due gruppi (HR 0,47) e tassi di PFS a 1 anno rispettivamente del 34,6% e 0%. Inoltre è stato riscontrato un tasso di risposta globale (ORR) più elevato del 45,2% nel gruppo a tripla terapia rispetto al 27,3% nel gruppo chemioterapico e una risposta più profonda e più duratura (14,6 mesi contro 3,3 mesi).
Nei pazienti con mutazione KEAP1, la PFS mediana era di 5,0 e 5,1 mesi rispettivamente nei gruppi di tripla terapia e chemioterapia (HR 0,94), mentre i tassi di PFS a 1 anno erano 30,6% e 0%. ORR, profondità della risposta e durata della risposta erano maggiori nel braccio a tripla terapia rispetto alla chemioterapia (ORR 45,5% e durata mediana della risposta 16,4 mesi vs ORR 33,3% e durata mediana della risposta 4,8 mesi).
Nei pazienti con mutazioni KRAS, la PFS era in linea con la OS, con una mediana di 8,5 e 4,7 mesi nei gruppi di tripla terapia e chemioterapia (HR 0,57) e tassi di PFS a 1 anno del 40,0% e 20,0%. Inoltre, si è verificata una ORR del 55,0% nel gruppo della tripla terapia, con una durata mediana della risposta non raggiunta rispetto a una ORR del 21,2% nel braccio chemioterapico, con una durata media della risposta di 5,4 mesi.
«Il trattamento con durvalumab e chemioterapia non sembrava avere un beneficio rispetto alla sola chemioterapia nei gruppi STK11 e KEAP1» ha commentato Il discussant WCLC Puey Ling Chia, del Tan Tock Seng Hospital di Singapore. «Questo è coerente con gli studi precedenti che hanno dimostrato che i pazienti con cancro ai polmoni con mutazioni STK11 sono associati a una ridotta espressione di PD-L1 e a una risposta ridotta con gli inibitori del checkpoint immunitario».
«Tuttavia il sostanziale miglioramento della OS quando tremelimumab è stato aggiunto a durvalumab e chemioterapia suggerisce che questa combinazione dovrebbe essere studiata e può rappresentare una potenziale opzione di prima linea» ha aggiunto.
Chia ha anche fatto presente che il campione era di piccole dimensioni e ha sottolineato che la concomitanza delle mutazioni in KRAS/STK11 e KRAS/KEAP1 è stata trovata solo in una piccola percentuale di pazienti e che solo l’1% aveva tumori tripli co-mutati, che sono i gruppi a maggior rischio. «Dovremo sicuramente aspettare set di dati più ampi per trarre conclusioni migliori» ha concluso.
Bibliografia
Peters S et al. Association between KRAS/STK11/KEAP1 mutations and outcomes in POSEIDON: Durvalumab ± Tremelimumab + chemotherapy in mNSCLC. International Association for the Study of Lung Cancer. WCLC 2022; Abstract LBA 1220.