Dermatite atopica: dupilumab, inibendo la segnalazione delle interleuchine IL-4 e IL-13, ripristina la composizione lipidica e la funzione di barriera nella pelle
Nei pazienti affetti da dermatite atopica da moderata a grave, dupilumab, inibendo la segnalazione delle interleuchine IL-4 e IL-13, ha consentito il ripristino della composizione lipidica e della funzione di barriera nella pelle con miglioramenti sia nella pelle lesionata che in quella sana. Sono i risultati di uno studio pubblicato sulla rivista Allergy.
La disfunzione della barriera cutanea è un segno distintivo dell’eczema. Studi precedenti hanno dimostrato che i lipidi dello strato corneo nelle aree cutanee lesionate e non lesionate dei soggetti con dermatite atopica sono decisamente altamente anormali. Questi cambiamenti includono un accorciamento complessivo della lunghezza della catena degli acidi grassi nelle ceramidi, una diminuzione della proporzione assoluta e relativa di ceramidi omega-esterificate (EOS-ceramidi) altamente idrofobiche e un aumento delle quantità di ceramidi con acidi grassi non idrossilici e sfingosina (NS-ceramidi) e la loro proporzione relativa all’interno delle ceramidi nella pelle malata, hanno premesso gli autori.
Nella dermatite atopica tutti questi cambiamenti molecolari nei lipidi cutanei compromettono la barriera cutanea, rendendola meno idrofobica e più suscettibile alla perdita d’acqua e ai danni ambientali. «Coerentemente il miglioramento dei profili lipidici con dupilumab, abbiamo anche riscontrato per la prima volta un rapido miglioramento della nella perdita transepidermica di acqua (TEWL), che ha raggiunto valori normali. Questi miglioramenti si sono verificati nella pelle lesionata e non lesionata» hanno scritto il primo autore Evgeny Berdyshev, professore associato e ricercatore nella divisione di medicina polmonare, terapia intensiva e medicina del sonno presso la National Jewish Health di Denver, e colleghi.
Le IL-4 e IL-13, le principali citochine coinvolte nella patogenesi della dermatite atopica, bloccano la formazione degli acidi grassi a catena molto lunga e delle ceramidi di tipo EOS, interferendo con la funzione di barriera cutanea e diminuendo l’idrofobicità totale della ceramide. Dupilumab prende di mira la subunità alfa sul recettore della IL-4 e blocca la segnalazione che prende avvia dalle due citochine.
Uno studio su un piccolo campione di pazienti
Lo studio ha coinvolto un totale di 52 soggetti, 26 pazienti con eczema da moderato a grave e 26 volontari sani (42% femmine, 80,8% bianchi). Ciascun gruppo era composto da 20 adulti (età mediana al basale 40,5 anni, range 18-63 anni) e sei adolescenti (età mediana al basale 13,5 anni, range 12-17 anni).
I pazienti con dermatite atopica hanno ricevuto dupilumab 600 mg per via sottocutanea il primo giorno, seguito da una dose da 300 mg a settimane alterne a partire dalla settimana 2 fino alla settimana 14. Nei pazienti con peso inferiore a 60 kg la dose iniziale era di 400 mg e quelle successive di 200 mg.
Miglioramenti significativi di alcune componenti cutanee
I soggetti in trattamento attivo hanno ottenuto miglioramenti statisticamente significativi nella TEWL, misurata dall’area sotto la curva su 10 strisce di nastro adesivo consecutive (AUC10). Questo miglioramento si è verificato già al giorno 15 di trattamento e si è mantenuto fino alla settimana 16 (P <0,0001).
L’AUC10 mediana del TEWL nella popolazione intent-to-treat era di 608 g/m2 × ora al basale e di 227 alla settimana 16, senza differenze significative tra i pazienti con malattia cutanea e volontari sani e con risultati simili tanto nella pelle non lesionata quanto in quella integra.
I risultati del TEWL prima del test delle strisce di nastro adesivo e dopo cinque e 10 strisce di nastro adesivo hanno mostrato miglioramenti simili alle misurazioni TEWL AUC10, con miglioramenti statisticamente significativi osservati dal giorno 15 alla settimana 16 sulla pelle lesionata (P<0,0001) e senza una differenza significativa rispetto a i volontari sani.
È stato osservato un miglioramento della loro composizione ceramidica (P<0,001), con sostanziali diminuzioni del contenuto di NS-ceramidi entro 4 settimane dal trattamento, nonché aumenti graduali della proporzione delle ceramidi a catena lunga e una riduzione delle NS-ceramidi a catena corta nella pelle lesionata.
Dupilumab ha inoltre portato i livelli di EOS-ceramidi fino a quelli riscontrati nei volontari sani nel corso del trattamento, con i maggiori effetti osservati nel primo mese. Ha anche ripristinato rapidamente i livelli di EOS-ceramidi con basi sfingoidi più lunghe nella pelle lesionata e non, con anche un certo ripristino dei livelli di NS-ceramidi con sfingosina C20 e sfingosina C22 nella pelle lesionata e non lesionata.
Ha infine migliorato significativamente il rapporto tra EOS-ceramidi e NS-ceramidi (P<0,0005), che i ricercatori hanno definito un surrogato dell’idrofobicità cutanea, con un aumento di dieci volte di EOS-ceramide rispetto a NS-ceramide nella pelle lesionata.
«Nel complesso dupilumab ha ripristinato i livelli di EOS-ceramidi e la loro proporzione con le corrispondenti NS-ceramidi, oltre che la biosintesi degli acidi grassi a catena molto lunga, che tipicamente hanno un impatto sulle IL-4 e IL-13» hanno concluso gli autori.
Bibliografia
Berdyshev E et al Dupilumab significantly improves skin barrier function in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. Allergy. 2022 Jul 11.