Sarcomi avanzati o metastatici dei tessuti molli: la terapia combinata durvalumab più tremelimumab ha mostrato benefici in termini di sopravvivenza
Nei pazienti con sarcomi avanzati o metastatici dei tessuti molli e sarcomi ossei la terapia combinata durvalumab più tremelimumab ha mostrato benefici in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale, con dati di tossicità in linea con le attese, secondo i risultati di uno studio di fase II pubblicato sulla rivista Lancet Oncology.
Dopo un follow-up mediano di 37,2 mesi, il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 settimane con la combinazione era del 49%, con una maggiore attività in alcuni sottotipi istologici di sarcoma. La PFS mediana per l’intera popolazione era di 2,8 mesi, la percentuale a 12 mesi era del 28% e a 24 mesi era del 15%.
«La combinazione di durvalumab e tremelimumab è un regime di trattamento attivo per il sarcoma avanzato o metastatico e merita una valutazione in sottogruppi specifici in studi futuri» hanno scritto l’autore principale dello studio Neeta Somaiah, professore associato di oncologia medica del sarcoma presso lo University of Texas MD Anderson Cancer Center e colleghi.
Uno studio monocentrico condotto in Texas
In precedenza le combinazioni di inibitori di PD-1 (un checkpoint immunitario, una via che le cellule tumorali usano per eludere la sorveglianza del sistema immunitario) e CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) hanno migliorato l’efficacia in diversi tipi di tumore.
Questo studio monocentrico condotto presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas ha valutato l’efficacia, la sicurezza e i cambiamenti nel microambiente tumorale con la terapia a base di durvalumab, un anticorpo monoclonale IgG1 kappa umano che inibisce il PD-L1 umano, più tremelimumab, un anticorpo monoclonale IgG2 umano che inibisce il CTLA-4 umano, per raccogliere dati correlati sulla risposta e la resistenza agli inibitori del checkpoint immunitario in più sottotipi di sarcoma.
Lo studio ha arruolato pazienti di almeno 18 anni di età con sarcoma ricorrente avanzato o metastatico, confermato istologicamente, e un performance status ECOG di 0 o 1 che presentavano una progressione della malattia dopo almeno 1 linea precedente di terapia sistemica. I partecipanti dovevano avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, una funzione d’organo adeguata e dovevano essere disposti a ricevere biopsie al basale e durante il trattamento, se ritenuto sicuro da un radiologo interventista esperto.
I pazienti sono stati esclusi se avevano ricevuto un precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, se avevano avuto malattie autoimmuni attive negli ultimi 2 anni, se avevano metastasi del sistema nervoso centrale non trattate o se avevano ricevuto un trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici nei 14 giorni prima dell’inizio della terapia prevista nel trial. Non era inoltre consentito il trattamento con qualsiasi radioterapia o terapia sistemica nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento e la radioterapia palliativa doveva essere completata almeno 2 settimane prima.
In totale sono stati arruolati 62 pazienti dal 17 agosto 2016 al 9 aprile 2018, 57 dei quali (92%) hanno ricevuto almeno 1 dose di trattamento e costituiscono la popolazione intention-to-treat (ITT).
I partecipanti eleggibili sono stati divisi in base al sottotipo di malattia: tumori adipocitici (inclusi liposarcomi ben differenziati, dedifferenziati, mixoidi e pleomorfi), tumori vascolari (compresi leiomiosarcomi e angiosarcomi), sarcomi pleomorfi indifferenziati, sarcomi sinoviali, osteosarcomi e altre istologie di sarcomi. Il 27 febbraio 2017, il sarcoma e i cordomi delle parti molli alveolari sono stati aggiunti allo studio come coorti separate.
I pazienti hanno ricevuto tremelimumab per via endovenosa alla dose di 75 mg seguito da durvalumab per via endovenosa alla dose di 1.500 mg circa 1 ora dopo il primo giorno di ogni ciclo di 4 settimane, per 4 cicli. Successivamente hanno ricevuto durvalumab in monoterapia ogni 4 settimane per un massimo di 8 cicli aggiuntivi, fino alla progressione della malattia o a una tossicità non accettabile.
Ai soggetti con progressione della malattia è stato consentito di continuare il trattamento a discrezione del medico curante. Quanti hanno ricevuto tutti i 12 cicli sono entrati in sorveglianza e sono stati autorizzati a considerare il ritrattamento alla stessa dose e regime del piano iniziale in caso di progressione della malattia entro 12 mesi dall’interruzione della terapia.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a esami fisici durante la fase di screening e prima di ogni ciclo di trattamento. Le scansioni di risonanza magnetica di base o le scansioni di tomografia computerizzata erano necessarie entro 30 giorni prima dell’inizio del trattamento. Gli sperimentatori hanno condotto la prima valutazione di ristadiazione a 8 settimane e una scansione di conferma a 12 settimane. Le successive scansioni sono state completate ogni 8 settimane. Le valutazioni della tossicità, inclusa i valori ematologici e un quadro metabolico completo, sono state condotte ogni 2 settimane per i primi 4 mesi e poi ogni 4 settimane prima di ogni ciclo, fino alla fine del trattamento.
Prima dell’inizio del trattamento sono inoltre state eseguite le biopsie del tessuto tumorale e una nuova biopsia è stata eseguita dopo 6 settimane dall’inizio della terapia. I campioni di sangue sono stati prelevati al basale, alla settimana 2 e alla settimana 6.
L’endpoint primario dello studio era la PFS a 12 settimane nella popolazione ITT, definita come un’evidenza di risposta o malattia stabile (SD) a 12 settimane dopo l’inizio del trattamento secondo i criteri RECIST v1.1 e RECIST immuno-correlato (irRECIST) criteri, valutati da un riesame centrale indipendente. Le misurazioni simultanee della risposta sono state valutate mediante criteri di risposta immunitaria (irRC).
Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta globale (ORR) in base a RECIST, irRC e irRECIST con una scansione di conferma, sicurezza e tollerabilità, PFS mediana, PFS a 12 mesi e a 24 mesi, definita come il tempo dall’inizio del trattamento alla progressione della malattia secondo RECIST o alla morte per qualsiasi causa, oltre alla sopravvivenza globale (OS) mediana, a 12 mesi e a 24 mesi, definita come il tempo dall’inizio del trattamento al decesso.
Benefici in termini di PFS e OS
Al cut off dei dati del 30 aprile 2020, l’89% (n = 51) dei pazienti nella popolazione ITT presentava una progressione della malattia o era deceduto. La OS mediana era di 21,6 mesi e il tasso era del 65% a 12 mesi e del 49% a 24 mesi.
L’ORR per tutti i pazienti era del 14% (n = 8). Nella coorte con sarcoma alveolare delle parti molli (n = 10) l’ORR era del 40% (n = 4) mediante irRECIST e del 50% (n = 5) in base a irRC, i tassi più elevati tra tutti i sottotipi. Di questa coorte, il 20% (n = 2) dei pazienti ha ottenuto una risposta completa (CR) dopo aver completato il trattamento, che si è protratto per oltre di 12 mesi durante la sorveglianza fuori terapia. Il tasso di PFS a 12 settimane nella coorte del sarcoma della parte molle alveolare era dell’80%.
I ricercatori hanno osservato risposte parziali (PRs) secondo irRECIST nel 20% (n = 1) dei pazienti in ciascuna delle coorti di angiosarcoma cutaneo, sarcoma pleomorfo indifferenziato e cordoma. PR e CR mediante irRC sono stati osservate nel 50% (n = 5) dei partecipanti con sarcoma alveolare delle parti molli e nel 20% (n = 1) in ciascuna delle coorti con cordoma, sarcoma pleomorfo indifferenziato e angiosarcoma cutaneo.
In totale, il 35% (n = 20) di tutti i pazienti aveva SD secondo irRECIST e il 32% (n = 18) tramite irRC. Ventidue (39%) pazienti avevano malattia progressiva (PD) in base a irRECIST e 23 (40%) secondo irRC.
Della popolazione ITT, il 25% (n = 14) ha completato tutti i 12 cicli di trattamento, incluso il 60% (n = 6) dei pazienti con sarcoma alveolare delle parti molli, 1 dei quali ha ripreso la terapia dopo la progressione durante il follow-up, 4 con cordoma e 1 paziente con sarcoma pleomorfo indifferenziato, 1 con tumore stromale gastrointestinale, 1 con angiosarcoma e 1 con sarcoma sinoviale.
Profilo di sicurezza in linea con le attese
Per quanto riguarda la sicurezza, il profilo di tossicità della combinazione è risultato coerente con quanto già noto per gli inibitori di CTLA-4 e PD-L1. Sono stati segnalati un totale di 60 effetti avversi correlati al trattamento (TRAE), inclusi 21 di grado da 3 a 4. I più comuni di grado 3 o superiore erano aumento della lipasi (7%; n = 4), colite (5%; n = 3) e pneuomonite (5%; n = 3).
In totale, il 16% (n = 9) della popolazione ITT ha avuto un effetto avverso grave (AE) correlato al trattamento, il più frequente è stato la colite, segnalata nel 5% (n = 3) della popolazione, così come polmonite, dolore addominale, diarrea, dispnea, anemia, miocardite, cefalea e infezioni polmonari. Inoltre, 1 paziente presentava colite e polmonite di grado 5 ed è stato l’unico decesso verificatosi durante il trattamento.
In totale, l’11% (n = 6) dei pazienti ha interrotto la terapia per via degli eventi avversi, 2 con miocardite, 2 con colite e 2 con polmonite.
«Questo è il trial con il follow-up più lungo in pazienti con sarcoma trattati con una combinazione di inibitori del checkpoint immunitario mirati a PD-L1 e CTLA-4. Un’attività antitumorale particolarmente promettente è stata osservata in pazienti con sarcoma alveolare delle parti molli e sono necessarie ulteriori approfondimenti su questo sottotipo di malattia per valutare la combinazione durvalumab più tremelimumab in uno studio randomizzato globale» hanno concluso gli autori.
Bibliografia
Somaiah N et al. Durvalumab plus tremelimumab in advanced or metastatic soft tissue and bone sarcomas: a single-centre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug 4;S1470-2045(22)00392-8.