L’abbassamento a lungo termine dei livelli sierici del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL) con evolocumab è sicuro e riduce gli eventi cardiovascolari
L’abbassamento a lungo termine dei livelli sierici del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL) con evolocumab è sicuro, ben tollerato e porta a ulteriori riduzioni degli eventi cardiovascolari (CV) rispetto a un trattamento più breve, e ancor più quanto il trattamento è iniziato tempestivamente. Lo dimostrano i risultati – presentati a Barcellona durante il Congresso ESC22 e pubblicati contemporaneamente su “Circulation” – dell’estensione open label (OLE) dello studio di fase 3 FOURIER condotto con l’inibitore della proteina della convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9i) in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).
Il colesterolo LDL è il principale fattore di rischio modificabile per lo sviluppo di malattie CV, eppure quasi la metà dei pazienti nel post-infarto non raggiunge l’obiettivo delle linee guida che raccomandano livelli di colesterolo LDL inferiori ai 55 mg/dL, inclusi coloro che stanno assumendo statine ad alta intensità.
I nuovi dati dello studio FOURIER-OLE evidenziano il contributo che la terapia con evolocumab può aiutare i pazienti a raggiungere e mantenere il colesterolo LDL ai livelli raccomandati.
Gli obiettivi dello studio di estensione
«I PCSK9i portano a marcate riduzioni del colesterolo LDL» ha dichiarato la ricercatrice principale, Michelle O’Donoghue del Brigham and Women’s Hospital di Boston (Stati Uniti). «I principali studi fino ad oggi hanno avuto solo durate di trattamento mediane di due o tre anni. Tuttavia, nella pratica clinica la terapia ipolipemizzante viene tipicamente somministrata cronicamente».
FOURIER-OLE è stato quindi condotto per comprendere meglio la sicurezza a lungo termine, la tollerabilità, i livelli lipidici e il rischio di eventi avversi CV maggiori (MACE) nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con il PCSK9i evolocumab.
In particolare, lo studio è stato disegnato per valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità di evolocumab in adulti con ASCVD clinicamente evidente con un follow-up mediano fino a 5 anni e con un’esposizione massima a evolocumab di oltre 8 anni, laddove il trattamento dello studio originale e dell’estensione coincidessero.
«Nello studio FOURIER» ha ricordato O’Donoghue «evolocumab ha ridotto il rischio di MACE ma non sono stati osservati effetti sulla mortalità CV. È comunque risultato sicuro e ben tollerato ma il follow-up mediano era di soli 2,2 anni».
La metodologia utilizzata
Nel FOURIER-OLE sono stati valutati 6.635 pazienti dallo studio FOURIER originale (3.355 inizialmente randomizzati ad assumere evolocumab e 3.280 ad assumere placebo) negli Stati Uniti e in Europa (tra i centri partecipanti anche nove italiani).
Tutti i pazienti nello studio di estensione hanno effettuato un’autoiniezione di evolocumab con l’opzione di 140 mg ogni due settimane o 420 mg al mese. Le visite di studio erano alla 12° settimana e poi ogni 24 settimane e includevano valutazioni cliniche e dei lipidi a digiuno.
Come accennato, l’obiettivo primario era quello di segnalare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del farmaco. I principali eventi avversi CV sono stati esaminati da un comitato indipendente per gli eventi clinici.
Raggiunti i valori di C-LDL raccomandati dalle linee guida dall’80% dei pazienti
«Il follow-up mediano nello studio di estensione è stato di 5,0 anni» ha riferito O’Donoghue. «L’esposizione massima a evolocumab in FOURIER più FOURIER-OLE è stata di 8,4 anni. A 12 settimane in FOURIER-OLE, il colesterolo LDL mediano era di 30 mg/dl e il 63,2% dei partecipanti ha raggiunto con evolocumab un livello di colesterolo LDL < 40 mg/dl».
L’80% dei pazienti alla dodicesima settimana ha raggiunto livelli di colesterolo LDL inferiori ai 55 mg/dL raccomandati dalle linee guida ESC/EAS 2019.
L’incidenza di eventi avversi gravi, eventi correlati muscolari, diabete di nuova insorgenza, ictus emorragico ed eventi neurocognitivi con evolocumab a lungo termine non ha superato quelle per i pazienti trattati con placebo durante lo studio principale e non è aumentata nel tempo.
Durante il FOURIER-OLE, i pazienti originariamente randomizzati nello studio originario a evolocumab rispetto al placebo avevano un rischio inferiore:
- del 15% di morte CV, infarto miocardico (IM), ictus, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica [endpoint primario composito] (490/3355 vs 551/3280; hazard ratio [HR] 0,85; intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,75-0,96; p=0,008);
- del 20% di morte CV, IM o ictus (309 vs. 374; HR 0,80; 95% 0,68-0,93; p= 0,003) [endpoint-chiave secondario];
- del 23% di morte CV (107 vs 138; HR 0,77; 95% CI 0,60-0,99; p=0,04) [efficacia durante il FOURIER-OLE].
FOURIER-OLE ha dimostrato che evolocumab ha portato a una riduzione clinicamente significativa e sostenuta dei livelli di colesterolo LDL, con l’80% dei pazienti che ha raggiunto livelli di colesterolo LDL inferiori a 55 mg/dL. Inoltre, la riduzione del 58% dei valori basali del colesterolo LDL è risultata costante nel follow-up a lungo termine con evolocumab (settimana 260).
Un’analisi esplorativa addizionale prespecificata del FOURIER-OLE ha dimostrato un tasso inferiore di eventi CV maggiori, incluse le morti cardiovascolari, nei pazienti originariamente randomizzati a evolocumab (20% di riduzione relativa del rischio (RRR) per eventi CV maggiori e 23% di RRR per morti CV) rispetto a coloro che erano stati randomizzati al placebo nello studio originale FOURIER.
«FOURIER-OLE ha incluso pazienti con la più lunga esposizione in studio finora registrata a un inibitore PCSK9i» ha dichiarato O’Donoghue. «L’abbassamento del colesterolo LDL a lungo termine con evolocumab è stato sicuro e ben tollerato per più di otto anni e ha portato a ulteriori riduzioni degli eventi CV rispetto all’inizio ritardato del trattamento».
«Questi dati» ha concluso «forniscono un ulteriore supporto alle linee guida che raccomandano la terapia ipolipemizzante con PCSK9i e mirano a livelli molto bassi di colesterolo LDL».
I messaggi-chiave
- L’uso a lungo termine di evolocumab con un follow-up mediano di oltre 7 anni appare sicuro e ben tollerato.
- Un avvio più precoce del trattamento con evolocumab è associato con un accumulo crescente di beneficio cardiovascolare, anche in termini di mortalità, nel corso degli anni successivi.
- Questi risultati inducono a un precoce inizio di una riduzione marcata e sostenuta del colesterolo LDL per massimizzare il beneficio clinico.
Nove centri italiani coinvolti nello studio
Sono stati complessivamente nove i centri italiani che hanno partecipato allo Studio FOURIER-OLE, arruolando un totale di 198 pazienti. «Un aspetto che emerge dallo studio è la totale aderenza dei pazienti alla terapia» ha sottolineato Piera Angelica Merlini, del Dipartimento di Cardiologia dell’Ospedale Niguarda di Milano che ha partecipato allo studio.
«La totale aderenza dei pazienti alla terapia è molto importante perché significa che il farmaco ha un buon profilo di tollerabilità» ha osservato. Un altro dato che emerge è quello dell’importanza di un inizio precoce della terapia.
«Nei pazienti che nei primi 30 mesi avevano ricevuto il trattamento attivo si è registrata una riduzione degli eventi cardiovascolari e della mortalità. Ciò suggerisce che un inizio tempestivo del trattamento e una riduzione prolungata dei livelli di colesterolo consentono di ottenere una stabilizzazione dell’albero coronarico – e non solo coronarico – con conseguente riduzione della mortalità» ha aggiunto Merlini.
Conferme da uno studio real world condotto nel nostro Paese
All’ESC22 si sono avute importanti conferme anche da un altro studio – condotto interamente in Italia – che ha comprovato anche nella pratica clinica come la riduzione efficace dei livelli di colesterolo LDL, raggiunta con i PCSK9i, sia stata costante e duratura e con un’aderenza alla terapia superiore al 95%.
Più precisamente, la possibilità di raggiungere e mantenere nel tempo i livelli target di colesterolo LDL grazie ai PCSK9i ha trovato conferma anche nei risultati di uno studio italiano di Real World Evidence che ha reclutato 798 pazienti con malattia CV ischemica o con ipercolesterolemia familiare che erano in terapia con un PCSK9i da almeno sei mesi.
«I pazienti hanno presentato una riduzione media dei livelli di colesterolo del 64% che si è mantenuta per tutti i 19 mesi del follow-up» ha riferito Pasquale Perrone Filardi, autore dello studio e Direttore della Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Cardiovascolare, Università “Federico II” di Napoli.
«L’aderenza e la persistenza alla terapia sono risultate superiori al 95%, con una percentuale di interruzione del farmaco del 3%» ha aggiunto. «Lo studio dimostra che anche in una condizione in cui il paziente autogestisce la terapia i risultati sono altrettanto buoni in termini di elevata efficacia rispetto a quelli degli studi clinici, soprattutto nei pazienti ad alto rischio CV».
«Per quanto riguarda l’aderenza alla terapia sappiamo che con altri farmaci, tipicamente con le statine, una larga percentuale di soggetti, fino anche al 50%, abbandonano la terapia a un anno dalla prescrizione. Qui invece siamo di fronte a una classe di farmaci che mostra una persistenza alla terapia elevatissima» ha sottolineato Filardi.
Un aspetto sicuramente importante in relazione alla loro efficacia. «Se questa terapia viene data in aggiunta alle terapie orali convenzionali, circa tre quarti dei pazienti ad alto rischio CV riescono a raggiungere il target stabilito dalle linee guida correnti, cioè un colesterolo LDL < 55 mg/dl. Si tratta di un fatto molto importante poiché una delle sfide della prevenzione CV è proprio il raggiungimento dei target indicati dalle linee guida» ha ribadito Perrone Filardi.
«Purtroppo, questi farmaci sono ancora utilizzati in maniera non ottimale. In Italia abbiamo circa 30.000 pazienti in terapia, contro una percentuale stimata di pazienti potenzialmente eleggibili che arriva intorno ai 100.000» ha concluso.
Per favorire un migliore utilizzo di questa terapia la stessa Aifa, anche grazie a un intervento delle società scientifiche cardiologiche, ha recentemente modificato i criteri di eleggibilità al trattamento riducendo i limiti di riferimento del colesterolo LDL che consentono l’accesso alle terapie innovative PCSK9i, portandoli da 100 a 70 mg/dL.
Risultati dettagliati dello studio FOURIER-OLE saranno condivisi con le autorità regolatorie. Una prolungata riduzione del colesterolo LDL con evolocumab viene anche studiato in pazienti senza un precedente attacco cardiaco o ictus nello studio VESALIUS-CV attualmente in corso.
Fonti:
Long-Term Evolocumab in Patients with Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Primary Results of the FOURIER-OLE (Open-Label Extension) Studies. ESC22. Barcelona (Spain).
O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Long-Term Evolocumab in Patients with Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation. 2022 Aug 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620. [Epub ahead of print] Link