Le donne con artrite reumatoide ben controllata che hanno utilizzato un farmaco anti-TNF durante la gravidanza hanno dato alla luce neonati con un peso maggiore
Le donne con artrite reumatoide (AR) ben controllata che hanno utilizzato un farmaco anti-TNF durante la gravidanza hanno dato alla luce neonati con un peso maggiore rispetto alle altre pazienti, senza un aumento del rischio di outcome avversi.
Queste le conclusioni di uno studio recentemente pubblicato su Annals of the Rheumatic Diseases che suggerisce, se i risultati verranno confermati e con una maggiore conoscenza dei meccanismi sottostanti, un possibile impiego dei farmaci anti-TNF nella prevenzione e nel trattamento delle restrizioni di crescita intrauterina.
I presupposti e gli obiettivi dello studio
“Le ricerche sugli outcome della gravidanza dopo esposizione ai farmaci anti-TNF durante la gestazione si sono concentrate principalmente sull’esposizione ai TNFi nel primo trimestre e sulle malformazioni congenite – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio -. Numerosi studi hanno dimostrato che i farmaci anti-TNF non aumentano il rischio di difetti congeniti3 Tuttavia, i dati sugli altri esiti della gravidanza sono contraddittori: alcuni studi riportano come l’impiego di questi farmaci biologici sia associato ad un aumento del rischio di parto pretermine, parto cesareo (CS), basso peso alla nascita e SGA, mentre altri studi non documentano questa associazione”.
“La maggior parte degli studi precedentemente condotti che avevano esaminato le associazioni tra l’uso dei farmaci anti-TNF e gli esiti della gravidanza – continuano i ricercatori – erano stati eseguiti in pazienti con malattie sottostanti differenti e senza informazioni sull’attività della malattia, rendendo difficile l’interpretazione delle associazioni tra l’impiego dei farmaci anti-TNF e gli esiti della gravidanza”.
Nello studio PreCARA (Preconception Counseling in Active RA), le donne affette da AR erano state seguite in modo prospettico, monitorate attentamente e trattate durante la gravidanza secondo un approccio terapeutico moderno volto a ridurre al minimo l’attività della malattia, comprendente l’uso dei farmaci anti-TNF. L’obiettivo del nuovo studio è stato quello di descrivere gli outcome della gravidanza dei figli nati da pazienti con RA inclusi nella coorte PreCARA e, in particolare, di descrivere gli esiti della gravidanza delle donne che avevano fatto uso di un farmaco anti-TNF nel corso gravidanza, previa correzione dei dati per la presenza di fattori confondenti.
Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio ha coinvolto 188 pazienti provenienti dallo studio PreCARA, attualmente in corso, che ha seguito pazienti con malattie reumatologiche infiammatorie prima e durante la gravidanza. Di queste, 92 (48,9%) erano affette da AR ed erano state sottoposte a trattamento con farmaci anti-TNF durante la gravidanza.
I ricercatori hanno valutato queste pazienti a cadenza trimestrale prima della gravidanza e poi, di nuovo, nel primo, secondo e terzo trimestre e a 6, 12 e 26 settimane post dal parto.
Nel corso di queste visite di controllo, le pazienti oltre ad essere state sottoposte ad un esame delle articolazioni e a prelievo ematico, hanno compilato dei questionari. E’ stato utilizzato, inoltre, il punteggio DAS28 per determinare l’attività di malattia.
Passando ai risultati, lo studio ha mostrato che il punteggio DAS28CRP di attività di malattia era basso in tutti i timepoint considerati durante la gravidanza (DAS28CRP nel corso del terzo trimestre: 2,17; SD 0,73).
L’impiego di inibitori del TNF durante la gravidanza (n = 92 donne) non ha aumentato il rischio di nascite sottopeso (<2500 g), parti cesarei d’emergenza, disordini ipertensivi o malformazioni congenite.
Mentre l’AR è tipicamente associata ad un peso alla nascita ridotto per l’età gestazionale (SGA), l’impiego degli inibi
tori del TNF è risultato associato ad un minor numero di neonati SGA, anche dopo aggiustamento dei dati per la presenza di fattori confondenti, come l’attività di malattia.
Allo stesso tempo, l’impiego dei farmaci anti-TNF non è risultato associato a neonati grandi per l’età gestazionale (LGA).
Il peso medio alla nascita era di 173 g più elevato nelle donne che ricorrevano ai farmaci anti-TNF durante la gravidanza (3,344 kg vs 3,171 kg, p=0,03).
Da ultimo, dai risultati dell’ analisi multivariata è emerso che l’età della madre, l’impiego di farmaci anti-TNF, il diabete mellito e l’età gestazionale erano associati in modo statisticamente significativo con il peso alla nascita.
Considerazioni conclusive
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come gli effetti del trattamento fossero di entità maggiore quando gli inibitori del TNF venivano utilizzati nel terzo trimestre. Tuttavia, è difficile distinguere gli effetti in base al trimestre perché è probabile che le partecipanti che erano ricorse all’impiego di farmaci anti-TNF durante il terzo trimestre li avevano usati anche nel primo e nel secondo trimestre. Di qui la necessità ribadita dagli autori del lavoro di replicare i risultati in nuovi studi.
Quanto alle ipotesi alla base di quanto osservato, gli autori dello studio hanno ricordato come il sistema immunitario non sia importante solo nella patogenesi dell’AR ma anche per garantire e mantenere una gravidanza normale.
Molti outcome negativi legati alla gravidanza – che si ritiene derivino da uno sviluppo inadeguato della placenta, come la restrizione della crescita intrauterina, la SGA e i disturbi ipertensivi della gravidanza – possono comportare un aumento delle citochine proinfiammatorie, come il TNF.
“Si può ipotizzare, pertanto – argomentano i ricercatori – che il trattamento con inibitori del TNF durante la gravidanza favorisca la placentazione e quindi la crescita del feto e il peso alla nascita, modificando l’equilibrio tra citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie e aumentando il numero e la funzione delle cellule T regolatorie”.
I ricercatori hanno ipotizzano, inoltre, che il trattamento con inibitori del TNF induca nel feto cambiamenti epigenetici che influenzano positivamente la crescita fetale.
In conclusione, questo è il primo studio ad avere dimostrato che l’impiego di farmaci anti-TNF si associa ad un incremento del peso alla nascita dei bambini nati da donne con AR ben controllato.
Il meccanismo alla base dell’effetto dell’inibizione del TNF sul peso alla nascita e le conseguenze a lungo termine di questa osservazione sulla progenie dovranno essere approfondite in studi ulteriori.
Bibliografia
Smeele HTW et al. Tumour necrosis factor inhibitor use during pregnancy is associated with increased birth weight of rheumatoid arthritis patients’ offspring. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 11 July 2022. doi: 10.1136/ard-2022-222679
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