La Commissione europea ha approvato asciminib, destinato al trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica positiva al cromosoma Philadelphia
La Commissione europea ha approvato il medicinale asciminib, destinato al trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica positiva al cromosoma Philadelphia in fase cronica, precedentemente trattati con due o più inibitori della tirosin-chinasi. Sviluppato da Novartis sarà messo in commercio con il marchio Scemblix.
Sarà disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg e 40 mg. Il principio attivo di Scemblix è asciminib, un agente antineoplastico che è un potente inibitore dell’attività della chinasi BCR-ABL1.Sarà il primo trattamento per la LMC in Europa che agisce in modo specifico sulla tasca miristilica di ABL (noto anche come inibitore STAMP nella letteratura scientifica), rappresentando un importante progresso terapeutico per i pazienti che manifestano intolleranza e/o resistenza alle terapie TKI attualmente disponibili.
Il vantaggio di asciminib è la sua capacità di indurre una risposta molecolare maggiore (MMR) a 24 e 96 settimane, come valutato in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato attivo e in aperto di fase III. Gli effetti collaterali più comuni sono dolore muscoloscheletrico, infezioni del tratto respiratorio superiore, trombocitopenia, affaticamento, cefalea, artralgia, aumento degli enzimi pancreatici, dolore addominale, diarrea e nausea.
“Asciminib può contare su un meccanismo di azione innovativo: è un trattamento per la leucemia mieloide cronica che utilizza in modo specifico il sito miristoilico di ABL e si è dimostrato essere un inibitore selettivo della proteina chinasi, specifica della malattia, senza provocare i cosiddetti effetti off target che potrebbero portare, nel lungo termine, a eventi di tossicità come quelli di natura cardiovascolare e gastrointestinale – afferma Massimo Breccia, Dirigente Medico Responsabile UOS, Ematologia Policlinico Umberto I, Roma “Infine numerosi studi hanno dimostrato il profilo di efficacia di asciminib sia nei pazienti con mutazione T315l, che conferisce resistenza alla maggior parte degli inibitori delle tirosin-chinasi, sia in quelli che non presentavano la mutazione”.
Aggiunge Fausto Castagnetti, Professore Associato presso l’Università di Bologna e Istituto di Ematologia “L. e A. Seràgnoli”: “Grazie al suo meccanismo di azione, asciminib possiede un profilo di sicurezza particolarmente vantaggioso, come dimostrato in tutti gli studi condotti. Da sottolineare la ridotta tossicità cardiovascolare che rappresenta un aspetto molto interessante se si considera che i pazienti con leucemia mieloide cronica muoiono sempre più spesso per cause non correlate alla malattia stessa. Avendo un buon profilo di tollerabilità, asciminib potrà avere un impatto positivo sulla qualità di vita delle persone che convivono con questa patologia”.
Si stima che ogni anno in Europa vengano diagnosticate più di 6.300 persone con LMC. Sebbene molti pazienti beneficino delle terapie TKI disponibili, una percentuale significativa può manifestare intolleranza o resistenza a questi trattamenti. In un’analisi di pazienti con LMC trattati con due TKI precedenti, circa il 55% ha riferito un’intolleranza al trattamento precedente; inoltre, un’analisi congiunta di pazienti in seconda linea ha rivelato che fino al 70% non è in grado di ottenere una risposta molecolare maggiore (MMR) entro i due anni di follow-up.
Il problema delle resistenze ai TKI
Gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI, Tyrosine Kinase Inhibitors) hanno trasformato la cura della Leucemia Mieloide Cronica (CML). L’aspettativa di vita per i pazienti affetti da questa malattia è ora simile a quella della popolazione generale. Purtroppo però, un’importante minoranza di questi pazienti nella fase cronica della malattia (CP-CML) sviluppa una resistenza ai farmaci TKI di seconda generazione, che non hanno quindi più effetto.
Attualmente i farmaci approvati per il trattamento della leucemia mieloide cronica in fase cronica sono cinque: imatinib, farmaco TKI di prima generazione; nilotinib, dasatinib, e bosutinib, TKI di seconda generazione, e ponatinib, TKI di terza generazione.
Questi farmaci si legano alle proteine tirosin-chinasi e inibiscono proprio quei meccanismi che fanno proliferare le cellule. Una eccessiva attività delle proteine tirosin-chinasi induce le cellule a crescere fuori controllo e porta allo sviluppo del tumore. Queste proteine però possono presentare mutazioni che le rendono resistenti ai farmaci inibitori delle tirosin-chinasi.
Asciminib, inibitore di BCR-ABL con un meccanismo d’azione innovativo
Asciminib è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli inibitori STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), caratterizzata da un meccanismo d’azione nuovo e peculiare. A differenza di tutti TKI approvati per la LMC, che si legano al sito ATPasico della proteina BCR-ABL1, asciminib è un inibitore allosterico in grado di legarsi al sito di miristilazione della proteina. È stato quindi ideato per essere selettivo e privo di effetti collaterali ‘off-target’, oltre che per poter essere utilizzato in combinazione con gli altri farmaci.
«Asciminib è un farmaco veramente innovativo. È anch’esso un inibitore dell’attività tirosin-chinasica di BCR-ABL1, ma non si lega come gli altri al sito di legame dell’ATP, bensì a un sito diverso molto più specifico, il sito di miristilazione, che è importante per mantenere una conformazione attiva di BCR-ABL1. Di conseguenza, inibisce l’attività tirosin-chinasica della proteina in modo totalmente diverso rispetto agli altri TKI. Questo fa sì, innanzitutto, che sia molto più specifico per l’inibizione di BCR-ABL1, e in secondo luogo – aspetto particolarmente importante – che sia indipendente da tutte le mutazioni che conferiscono resistenza agli altri TKI e che normalmente si concentrano nel sito di legame dell’ATP. Le mutazioni di resistenza ad asciminib sono totalmente diverse dalle mutazioni di resistenza agli altri TKI e per questo asciminib in futuro si presterà probabilmente a una terapia di combinazione con questi TKI» aveva spiegato il prof Saglio ai microfoni di PharmaStar quando venne pubblicato lo studio ASCEMBL.
Lo studio registrativo
Il parere positivo del CHMP per Scemblix si basa sui risultati dello studio registrativo di Fase III ASCEMBL, che ha mostrato un tasso di MMR quasi raddoppiato per i pazienti trattati con asciminib rispetto a bosutinib (25,5% vs. 13,2%) a 24 settimane, con un tasso di interruzione per reazioni avverse più che triplicato (5,8% vs. 21,1%)1 . Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 20%) riportate in questa analisi sono state trombocitopenia (29,5%) e neutropenia (23,1%) nel braccio asciminib; e diarrea (71,1%), nausea (46,1%), aumento delle ALT (28,9%), vomito (26,3%), rash (23,7%), aumento delle AST (21,1%) e neutropenia (21,1%) nel braccio bosutinib.
Questi risultati sono stati confermati nel follow-up a più lungo termine, dove il tasso di MMR alla settimana 96 era più che doppio con asciminib (37,6%, 95% CI: 29,99-45,65) rispetto a bosutinib (15,8%, 95% CI: 8,43-25,96). Questi dati sono stati condivisi in occasione delle presentazioni orali durante i meeting annuali dell’American Society for Clinical Oncology (ASCO) e dell’European Hematology Association (EHA) nel giugno 2022.