Con asundexian, inibitore orale del fattore XIa, minori sanguinamenti nei pazienti che avevano avuto un infarto miocardico acuto
Al Congresso della Società Europea di Cardiologia 2022 (ESC22) sono stati presentati i risultati promettenti di più studi di fase 2 sugli inibitori orali del fattore XIa, i quali giustificano il passaggio agli studi di fase 3 per verificare se questi anticoagulanti possono ridurre gli eventi cardiovascolari (CV) senza aumentare il sanguinamento nei pazienti post-infartuati e post-ictali. In particolare, sono stati esposti i risultati di due studi condotti con asundexian – uno in pazienti che avevano avuto un infarto miocardico (IM) acuto (PACIFIC-AMI) – quest’ultimo pubblicato in contemporanea su “Circulation” – e in pazienti che avevano avuto di recente un ictus non cardiaco (PACIFIC-STROKE).
Gli inibitori del fattore XI dovrebbero essere la prossima grande novità. nell’anticoagulazione, ma il mancato raggiungimento in entrambi gli studi dell’endpoint primario ha suscitato qualche dubbio.
In realtà, i risultati del sanguinamento sono stati incoraggianti, senza segni che gli agenti aumentassero il rischio rispetto al placebo. Alcuni indizi di efficacia sono emersi negli studi sull’ictus ma non nello studio post-IM, anche se i ricercatori hanno sottolineato che gli studi di fase 2 non sono stati progettati o alimentati per conclusioni definitive sull’impatto clinico.
1- Lo studio PACIFIC-AMI
Secondo i risultati dello studio PACIFIC-AMI, asundexian 50 mg somministrato a pazienti nel post-infarto miocardico (IM) inibisce il fattore XIa di oltre il 90% senza alcun aumento significativo del sanguinamento.
«Asundexian e altri inibitori del fattore XIa possono essere promettenti nuove terapie per ridurre potenzialmente gli eventi ischemici senza aumentare significativamente il sanguinamento nei pazienti a seguito di un IM e in altri contesti clinici in cui la trombosi vascolare o il tromboembolia svolgono un ruolo preminente» ha detto il primo autore John Alexander, della Duke University School of Medicine di Durham (Stati Uniti).
Il meccanismo d’azione
Gli inibitori del fattore XIa possono essere un’opzione più sicura per l’anticoagulazione a causa del loro meccanismo d’azione, ha spiegato.
In risposta alla lesione vascolare, viene generata una piccola quantità di trombina per l’emostasi normale, ma in alcuni casi ci può essere un’esplosione di generazione di trombina che alla fine porta a un trombo vascolare e il fattore XI è coinvolto in questo processo, ha proseguito il ricercatore.
Pertanto, l’inibizione del fattore XI può consentire una normale emostasi e la prevenzione del trombo patologico. Al contrario, gli inibitori del fattore Xa forniscono un blocco più ampio sulla generazione di trombina, prevenendo l’emostasi normale e aumentando il sanguinamento.
Il rischio di eventi ischemici ricorrenti
«A seguito di un IM acuto, i pazienti sono a rischio di eventi ischemici ricorrenti, tra cui morte cardiovascolare, IM, ictus e trombosi dello stent. La terapia antipiastrinica con aspirina e un inibitore P2Y12 sono efficaci nel ridurre questi eventi, ma aumentano il rischio di sanguinamento» ha ricordato.
«L’anticoagulazione orale con warfarin o l’inibitore del fattore Xa rivaroxaban sono anche efficaci nel ridurre gli eventi ischemici ricorrenti; tuttavia, non vengono generalmente utilizzati a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento con anticoagulazione orale in aggiunta alla terapia antipiastrinica» ha aggiunto Alexander.
Asundexian, come detto, è un nuovo anticoagulante orale che inibisce il fattore XIa. Lavorando a monte nella via di attivazione per contatto della coagulazione, gli inibitori del fattore XIa possono prevenire la trombosi patologica e quindi gli eventi ischemici ricorrenti, ma non avere un impatto negativo sull’emostasi e quindi non causare sanguinamento.
Il disegno dello studio e la ricerca della dose ottimale
Lo studio di fase 2 PACIFIC-AMI ha valutato la farmacodinamica, l’efficacia e la sicurezza di tre dosi di asundexian (10 mg al giorno, 20 mg al giorno e 50 mg al giorno) rispetto al placebo nei pazienti trattati con doppia terapia antipiastrinica (aspirina e un inibitore P2Y12) a seguito di un IM acuto.
«Lo studio è stato condotto in 157 siti in 14 paesi. Entro cinque giorni dall’IM, 1.601 pazienti di età pari o superiore a 45 anni sono stati assegnati in modo casuale ad asundexian 10 mg, 20 mg, 50 mg o placebo, con circa 400 pazienti in ciascun gruppo. L’età media era di 68 anni e il 23% erano donne» ha riferito Alexander.
Circa il 51% dei pazienti aveva avuto un IM con elevazione del segmento ST (STEMI) e il 49% un infarto non-STEMI. Quasi tutti i pazienti (99%) sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) come trattamento per IM. Un maggior numero di pazienti è stato trattato con prasugrel o ticagrelor (80%) rispetto a clopidogrel (20%) come inibitore P2Y12. I pazienti sono stati trattati per un periodo compreso tra sei e 12 mesi. Il follow-up mediano, a partire dalla prima dose, è stato di 368 giorni.
I risultati e la loro interpretazione
«L’esito primario di efficacia era un composito di morte cardiovascolare, IM, ictus o trombosi dello stent e il principale risultato di sicurezza era un composito di sanguinamento del Bleeding Academic Research Consortium (BARC) 2, 3 o 5. Tutti gli eventi clinici sono stati giudicati da un processo centralizzato di classificazione degli eventi clinici» ha ripreso Alexander.
«Asundexian ha prodotto una riduzione correlata alla dose dell’inibizione del fattore XIa, con la dose di 50 mg risultante in un’inibizione superiore al 90% del fattore XIa» ha sottolineato. L’esito primario si è verificato in 27 (6,8%), 24 (6,0%) e 22 (5,5%) pazienti nei gruppi asundexian da 10 mg, 20 mg e 50 mg, rispettivamente, e in 22 pazienti (5,5%) nel gruppo placebo. Il principale esito di sicurezza si è verificato in 30 (7,6%), 32 (8,1%) e 42 (10,5%) pazienti nei gruppi asundexian, rispettivamente, e in 36 pazienti (9,0%) nel gruppo placebo.
Asundexian ha efficacemente inibito l’attività del fattore XIa, di oltre il 70% con la dose da 10 mg, dell’80% con la dose da 20 mg e del 90% con la dose da 50 mg. «In questo studio di fase 2 è stato osservato alcun aumento significativo del sanguinamento con asundexian a qualsiasi dose o rispetto al placebo» ha dichiarato Alexander.
«Non c’è peraltro stata alcuna riduzione significativa degli eventi ischemici con questo farmaco, sebbene lo studio non sia stato progettato per essere abbastanza ampio da rilevare una riduzione clinicamente significativa di questi eventi» ha precisato.
Le conclusioni dei ricercatori
In sintesi, «lo studio suggerisce che asundexian, alla dose di 50 mg al giorno, inibisce il fattore XIa, potenzialmente senza un grande aumento del sanguinamento» ha concluso Alexander. «Questi risultati, insieme alle prove genetiche e precliniche esistenti, supportano lo studio ulteriore di asundexian in studi di fase 3 adeguatamente ampi quale anticoagulante potenzialmente più sicuro in pazienti post-infarto miocardico acuto».
«Sono infatti in corso pianificazioni per studi clinici più ampi di fase 3 per testare asundexian in pazienti con IM acuto e altre condizioni in cui la trombosi vascolare o il tromboembolia svolgano un ruolo significativo» ha aggiunto, infine.
2 – Lo studio PACIFIC-Stroke
Anche lo studio PACIFIC-Stroke non è riuscito a raggiungere il suo endpoint primario, un composito di infarto cerebrale nascosto o ictus ischemico in modo dose-dipendente.
Comunque, in un’analisi esplorativa, l’inibizione del fattore XIa con asundexian alla dose di 50 mg ha ridotto l’ictus ischemico ricorrente sintomatico e l’attacco ischemico transitorio (TIA) in pazienti con ictus ischemico acuto non-cardioembolico, in particolare nei pazienti con aterosclerosi, senza aumentare in modo significativo il sanguinamento maggiore.
«Questo è stato il primo studio randomizzato che ha confrontato l’inibizione del fattore XIa rispetto al placebo, entrambi in aggiunta alla terapia antipiastrinica, per la prevenzione secondaria dell’ictus ischemico non cardioembolico» ha detto il ricercatore principale, Ashkan Shoamanesh del Population Health Research Institute di Hamilton (Canada).
«I risultati di PACIFIC-Stroke indicano che il potenziale di asundexian per prevenire l’ictus in pazienti selezionati deve essere ulteriormente studiato» ha precisato.
Il razionale della sperimentazione
I pazienti con ictus ischemico hanno un aumentato rischio di avere un altro ictus e si raccomanda una terapia antipiastrinica a lungo termine per ridurre la recidiva. Si stima che oltre il 6% dei pazienti con ictus ischemico non cardioembolico avrà un altro ictus entro un anno, nonostante il trattamento raccomandato dalle linee guida.
«Sono necessarie strategie preventive più efficaci per la prevenzione dell’ictus secondario. L’inibizione a doppia via che combina un anticoagulante con un agente antipiastrinico è ipoteticamente attraente, ma ci sono state preoccupazioni che gli anticoagulanti orali attualmente disponibili potessero aumentare la probabilità di sanguinamento» ha ricordato Shoamanesh.
Vi sono prove emergenti che gli inibitori del fattore XIa, come asundexian, possano prevenire la trombosi senza aumentare il sanguinamento, ha aggiunto. Lo studio di fase 2 PACIFIC-Stroke ha studiato l’efficacia, la sicurezza e il dosaggio ottimale di asundexian per la prevenzione secondaria dell’ictus a seguito di un ictus ischemico acuto non cardioembolico.
Esiti primari di efficacia e sicurezza ed esiti esplorativi secondari
«Lo studio – prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo – è stato condotto in 196 siti in 23 paesi. Un totale di 1.808 pazienti sono stati randomizzati entro 48 ore (intervallo medio 36 ore) di ictus ischemico non cardioembolico ad asundexian 10 mg, 20 mg, 50 mg o placebo una volta al giorno in aggiunta alla normale terapia antipiastrinica» ha riferito il ricercatore.
«L’età media era di 67 anni e il 34% erano donne. I partecipanti sono stati sottoposti a risonanza magnetica cerebrale (MRI) all’ingresso dello studio e dopo sei mesi, con immagini analizzate in modo indipendente da due radiologi in cieco all’assegnazione del trattamento» ha proseguito.
I pazienti sono stati seguiti per 6-12 mesi. L’esito primario di efficacia era l’effetto dose-risposta sul composito di infarti cerebrali ‘nascosti’ rilevati dalla risonanza magnetica incidente o ictus ischemico sintomatico ricorrente a sei mesi. L’esito primario di sicurezza era sanguinamento non maggiore o clinicamente rilevante a 12 mesi. Gli esiti esplorativi secondari includevano l’ictus ischemico e il composito di ictus ischemico e TIA.
Minore azione sulla malattia dei piccoli vasi
Ci sono stati 362 esiti primari di efficacia a sei mesi, 87 (19,1%) nel gruppo placebo, 86 (18,9%) nel gruppo asundexian 10 mg, 99 (22%) nel gruppo 20 mg e 90 (20,1%) nel gruppo 50 mg. Non c’è stata alcuna riduzione dose-dipendente dell’esito primario di efficacia con asundexian (statistica t: -0,68, p=0,80) a sei mesi, guidato dalla mancanza di effetto sull’infarto cerebrale nascosto (dovuto a malattia dei piccoli vasi).
A tale proposito, Shoamanesh ha ipotizzato che gli inibitori del fattore XIa colpiscano principalmente la malattia aterosclerotica, spesso osservata nell’ictus ischemico e nell’attacco ischemico transitorio, piuttosto che la malattia dei piccoli vasi che causa infarti cerebrali nascosti.
Durante il follow-up totale (mediana 10,6 mesi), si sono verificati 125 ictus ischemici sintomatici ricorrenti o TIA, 38 (8,3%) nel gruppo placebo, 35 (7,7%) nel gruppo asundexian 10 mg, 28 (6,2%) nel gruppo 20 mg e 24 (5,4%) nel gruppo 50 mg.
In un’analisi esplorativa secondaria, l’ictus ischemico ricorrente o TIA è stato ridotto tra i pazienti assegnati ad asundexian 50 mg rispetto al placebo ( hazard ratio [HR] 0,64, intervallo di confidenza al 90% [CI] 0,41-0,98), con la maggiore riduzione tra quelli con placca aterosclerotica extracranica o intracranica (HR 0,39, IC 90% 0,18-0,85).
L’esito primario di sicurezza non è aumentato significativamente a 12 mesi con asundexian, verificandosi nel 2,4% dei pazienti assegnati al placebo e nel 3,9% di quelli assegnati ad asundexian (HR 1,57, IC 90% 0,91-2,71).
Necessità di ulteriori studi con una casistica più ampia
«I risultati promettenti di questo studio di fase 2 richiedono la validazione in uno studio randomizzato di fase 3 adeguatamente potenziato prima di essere applicati all’assistenza clinica per la prevenzione dell’ictus secondario. Questi risultati possono costituire la base per uno studio di fase 3 che studi asundexian in aggiunta alla terapia antipiastrinica in pazienti con ictus ischemico non cardioembolico» ha dichiarato Shoamanesh.
Fonti:
Alexander JH. Efficacy and Safety of the Oral Factor Xia Inhibitor, Asundexian, Added to Dual Antiplatelet Therapy After an Acute Myocardial Infarction. Main Results of PACIFIC-AMI. ESC22. Barcelona (Spain).
Rao SV, Kirsch B, Bhatt DL, et al. A Multicenter, Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Group, Dose-Finding Trial of the Oral Factor XIa Inhibitor Asundexian to Prevent Adverse Cardiovascular Outcomes Following Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2022 Aug 27. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061612. [Epub ahead of print] Link
Shoamanesh A. Phase 2 Program of AntiCoagulation via Inhibition of FXIa by the Oral Compound BAY 2433334 – Non-Cardioembolic Stroke Study. ESC22. Barcelona (Spain).