Prevenzione secondaria dell’ictus: sono stati presentati i risultati ottenuti con milvexian nello studio di fase 2 AXIOMATIC-SSP
Durante il Congresso della Società Europea di Cardiologia 2022 (ESC22), sono stati presentati vari risultati di una nuova classe di anticoagulanti orali in sviluppo, gli inibitori diretti del fattore XIa, i quali – in virtù del loro specifico meccanismo d’azione – dovrebbero offrire una riduzione del rischio ischemico senza causare un maggiore rischio di sanguinamento. Per quanto riguarda la prevenzione secondaria dell’ictus, sono stati presentati i risultati ottenuti con milvexian nello studio di fase 2 AXIOMATIC-SSP, che hanno raggiunto l’endpoint primario di sicurezza ma non quello primario composito di efficacia. Ciò non preclude ulteriori studi di fase 3, già in fase di pianificazione.
Più precisamente, lo studio AXIOMATIC-SSP di fase 2 condotto in pazienti con pregressi ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) ad alto rischio ha indicato che milvexian, inibitore del fattore XIa, ha la capacità di ridurre il rischio di ictus ischemico senza un aumento clinicamente importante del sanguinamento, ma che in ogni caso il farmaco dovrebbe essere ulteriormente studiato.
Il razionale dello studio AXIOMATIC-SSP
«Il rischio di ictus ischemico nei pazienti con un precedente ictus o TIA è di circa il 5-10% nei primi mesi» ha ricordato l’autore principale, Mukul Sharma, della McMaster University di Hamilton (Canada). «Gli sforzi per ridurre il rischio precoce di ictus ricorrente si sono concentrati sugli antipiastrinici»
Miglioramenti nell’esito sono stati osservati con nuove strategie antipiastriniche, ma un significativo rischio residuo di ictus ischemico e il potenziale di sanguinamento maggiore hanno limitato l’efficacia di queste opzioni, ha continuato Sharma. «Attualmente, nessun anticoagulante è approvato per la prevenzione dell’ictus ischemico non cardioembolico in fase iniziale» ha precisato.
La nuova via di anticoagulazione orale
«Il fattore XIa è un fattore di crescita del trombo e studi genetici hanno scoperto che livelli più elevati sono associati a un maggiore rischio di ictus ischemico» ha spiegato. In particolare «Il fattore XIa, attivato dal fattore XIII e dall’amplificazione della trombina, gioca un ruolo meno importante nell’emostasi che nella trombosi».
Milvexian – ha proseguito – è una piccola specifica e potente nell’inibizione del fattore XIa. Ha un rapido assorbimento dopo somministrazione orale, è metabolizzato principalmente nel fegato dal CYP3A4 ed è eliminato per meno del 20% attraverso le urine. Inoltre ha limitate possibilità di interazione con altri farmaci.
«Lo studio di fase 2 AXIOMATIC-TKR ha indicato che nei pazienti sottoposti ad artroplastica del ginocchio, l’inibizione del fattore XIa con milvexian potrebbe prevenire il tromboembolismo venoso con un basso rischio di sanguinamento» ha aggiunto Sharma.
I criteri di eleggibilità
AXIOMATIC-SSP è il più grande studio di determinazione della dose di un anticoagulante in una popolazione con ictus. «Abbiamo stimato la relazione dose-risposta di milvexian rispetto all’insorgenza di ictus e sanguinamento in pazienti con un alto rischio di ictus ricorrente e disabilità associata» ha affermato il ricercatore.
I pazienti eleggibili avevano un’età superiore ai 40 anni, un ictus ischemico acuto non lacunare da lieve a moderato (punteggio della scala dell’ictus dei National Institutes of Health </=7) o un TIA ad alto rischio (punteggio ABCD2 =/>6) con evidenza di aterosclerosi arteriosa e potevano essere randomizzati entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi. Tutti i partecipanti avevano una placca aterosclerotica visibile in un vaso afferente alla regione del cervello interessata, ha specificato Sharma.
Randomizzazione a cinque differenti posologie del farmaco
Lo studio ha incluso 2.366 pazienti provenienti da 367 centri in 27 paesi. L’età media della popolazione arruolata era di 71 anni e il 64% dei partecipanti erano uomini. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a una delle cinque dosi di milvexian (25, 50, 100, 200 mg due volte al giorno, 25 mg una volta al giorno) o placebo al giorno per 90 giorni.
Tutti i partecipanti hanno ricevuto un trattamento di base con aspirina e clopidogrel in aperto per 21 giorni, seguito da aspirina in aperto dal giorno 22 al giorno 90. La risonanza magnetica (MRI) è stata eseguita al basale e a 90 giorni.
«L’endpoint primario di efficacia era un composito di ictus ischemico durante il trattamento o infarto incidente con MRI cerebrale a 90 giorni. Il principale endpoint di sicurezza era il sanguinamento maggiore, definito come sanguinamento di tipo 3 o 5 del Bleeding Academic Research Consortium (BARC)» ha dichiarato il ricercatore.
«Lo studio è stato alimentato per riconoscere la relazione dose/risposta, non per valutare la differenza di rischio nell’esito primario per ogni gruppo di dose di milvexian rispetto al placebo» ha rimarcato Sharma.
Risultati da interpretare con attenzione
Sharma e colleghi hanno scoperto che, mentre il tasso dell’endpoint primario composito di efficacia era numericamente inferiore in modo specifico alle dosi di 50 mg e 100 mg due volte al giorno, non vi era in genere alcuna apparente relazione dose/risposta (placebo 16,6%, 25 mg una volta al giorno 16,2%, 25 mg due volte al giorno 18,5%, 50 mg due volte al giorno 14,1%, 100 mg due volte al giorno 14,7%, 200 mg due volte al giorno 16,4%).
Milvexian ha comunque ridotto numericamente il rischio di ictus ischemico clinico (escluso l’infarto cerebrale nascosto) nella popolazione intention-to-treat a tutte le dosi tranne 200 mg due volte al giorno, con le dosi da 25 a 100 mg due volte al giorno che hanno mostrato una riduzione del rischio relativo di circa il 30% rispetto al placebo (placebo 5,5%, 25 mg una volta al giorno 4,6%, 25 mg due volte al giorno 3,8%, 50 mg due volte al giorno 4,0%, 100 mg due volte al giorno 3,5%, 200 mg due volte al giorno 7,7%).
L’incidenza di sanguinamento maggiore è stata complessivamente bassa (placebo 0,6%, 25 mg una volta al giorno 0,6%, 25 mg due volte al giorno 0,6%, 50 mg due volte al giorno 1,5%, 100 mg due volte al giorno 1,6%, 200 mg due volte al giorno 1,5%).
«Il tasso di sanguinamento maggiore per milvexian 25 mg una volta al giorno e due volte al giorno è stato simile al placebo, mentre è stato osservato un moderato aumento nei bracci di milvexian alla dose di 50 mg due volte al giorno o superiore (la maggior parte dei quali erano sanguinamenti gastrointestinali), senza apparente dose-risposta» ha ripreso Sharma.
«Non c’è stato alcun aumento del sanguinamento grave (BARC di tipo 3c o emorragia intracranica sintomatica [ICH]) rispetto al placebo e non vi è stato sanguinamento fatale in nessun braccio dello studio» ha inoltre sottolineato. «Sulla base del segnale di efficacia osservato per l’ictus ischemico, del profilo emorragico e della sicurezza e tollerabilità complessive, milvexian sarà ulteriormente studiato in uno studio di fase 3 in una popolazione simile con ictus» ha concluso Sharma.
I dati salienti
- Efficacia
- Nessuna dose/risposta per l’endpoint composito primario (ictus ischemico sintomatico + infarto cerebrale nascosto)
- Milvexian è stato associato a minori ictus ischemici sintomatici a tutte le dosi tranne 200 mg due volte al giorno:
- dosi da 25 mg a 100 mg due volte al giorno hanno mostrato una simile riduzione di rischio relativo per ictus ischemico sintomatico di circa il 30% rispetto al placebo.
- Sanguinamento
- L’incidenza di sanguinamento maggiore è stata bassa (0,6%-1,6%).
- Aumenti numerici di sanguinamento maggiore (BARC di tipo 3) alle dosi di milvexian da 50 mg due volte al giorno e superiori; la maggior parte erano sanguinamenti gastrointestinali.
- Nessun aumento del sanguinamento sintomatico ICH (BARC di tipo 3c) rispetto al placebo.
- Nessun sanguinamento fatale (BARC di tipo 5).
Fonte:
Sharma M, et al. Efficacy and Safety of the FXIa Inhibitor Milvexian for Secondary Stroke Prevention: Final Results of the AXIOMATIC-SSP Dose-finding Randomized Trial. ESC22. Barcelona (Spain).