Nei pazienti adulti con glioblastoma sopratentoriale residuo o ricorrente benefici dalla somministrazione intratumorale del virus oncolitico dell’herpes
Nei pazienti adulti con glioblastoma sopratentoriale residuo o ricorrente dopo radioterapia e temozolomide, la somministrazione intratumorale del virus oncolitico dell’herpes simplex di tipo 1 G47∆ di terza generazione con tripla mutazione si è dimostrata efficace e sicura, secondo i risultati di uno studio giapponese di fase II a braccio singolo pubblicato sulla rivista Nature Medicine.
Il tasso di sopravvivenza a 1 anno dell’84,2%, la sopravvivenza globale mediana (OS) di 20,2 mesi e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 4,7 mesi dopo l’inizio della terapia con G47Δ si confrontano favorevolmente con altri trattamenti.
Con una sopravvivenza globale (OS) mediana di 20,9 mesi, il glioblastoma ha una prognosi sfavorevole nonostante l’attuale regime di Stupp che prevede radioterapia più temozolomide insieme all’applicazione di campi elettrici alternati a bassa intensità (TTF, tumor treating fields). Questo regime con TTF rappresenta l’attuale standard di cura per il glioblastoma di nuova diagnosi negli Stati Uniti, ma il suo livello di raccomandazione varia tra gli altri paesi. Nessuna delle terapie attuali è in grado di prevenire la recidiva del glioblastoma o di curarlo.
G47Δ è risultato sicuro nel primo studio sull’uomo quando somministrato per via intratumorale in pazienti con glioblastoma ricorrente, al regime di due dosi entro 2 settimane. Studi preclinici ne hanno evidenziato l’efficacia attraverso due meccanismi: un effetto immediato tramite la replicazione del virus e l’attività oncolitica diretta e un effetto ritardato legato all’induzione di un’immunità antitumorale specifica.
Il primo prodotto virale oncolitico approvato in Giappone
Come spiegato dal primo autore Tomoki Todo e colleghi dell’Istituto di Scienze Mediche, Università di Tokyo, Giappone, questo studio di fase II è stato progettato a braccio singolo perché negli studi clinici per malattie letali in Giappone la definizione di un braccio di controllo standard non curabile non sarebbe stata accettata e sarebbe anche immorale, soprattutto in una caso come questo in cui si utilizzava un trattamento sviluppato a livello accademico e sostenuto da sovvenzioni di ricerca. Inoltre, dal momento che G47∆ deve essere somministrato chirurgicamente, in Giappone non sarebbe considerato accettabile avere bracci di trattamento in cieco ed effettuare un intervento chirurgico fittizio su pazienti selezionati casualmente.
Durante questo studio G47∆ è stato designato come prodotto SAKIGAKE (terapia innovativa) e come prodotto di medicina rigenerativa orfana per il glioma maligno dal Ministero giapponese della salute, del lavoro e del benessere (MHLW), il che ha permesso una revisione e un’approvazione rapida. Questo studio di fase II è servito quindi come trial registrativo e ha portato all’approvazione condizionale e limitata nel tempo di G47∆ per il glioma maligno da parte del MHLW nel giugno 2021 come prodotto per terapia genica, il primo farmaco virale oncolitico in Giappone.
È previsto che tutti i pazienti che utilizzano G47∆ distribuito commercialmente siano registrati e seguiti e che i dati clinici siano valutati rispetto a una popolazione di controllo di pazienti sotto la supervisione dell’Agenzia giapponese per i prodotti farmaceutici e i dispositivi medici nei prossimi 7 anni.
Iniezione intratumorale di un virus oncolitico
Il virus oncolitico è stato somministrato per via intratumorale mediante chirurgia stereotassica guidata da risonanza magnetica (MRI) a intervalli di 5-14 giorni per la prima e la seconda dose e a intervalli di 4 ± 2 settimane per la terza dose e quelle successive fino a un massimo di 6 dosi. Un totale di 1 × 109 p.f.u. per dose in 1 ml di soluzione è stata divisa equamente e iniettata all’interno del tumore utilizzando un dispositivo per biopsia/ago per iniezione, specificamente progettato per l’iniezione del virus e realizzato in modo che le coordinate della biopsia e dell’iniezione di G47∆ fossero esattamente le stesse.
La biopsia ha sempre preceduto l’iniezione di G47∆, che è avvenuta manualmente. Una volta effettuata, l’ago è stato mantenuto in posizione per 5 minuti prima della retrazione per evitare il reflusso. Dalla seconda dose in poi, G47∆ è stato iniettato in siti tumorali vitali, rappresentati come porzioni potenziate di contrasto alla risonanza magnetica e non interessate dalle iniezioni precedenti.
Raggiunto l’endpoint primario di sopravvivenza
L‘endpoint primario, ovvero il tasso di sopravvivenza a 1 anno dopo l’inizio del trattamento, è stato raggiunto (84,2%), motivo per il quale lo studio è stato interrotto anticipatamente in base a criteri prespecificati. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, l’OS mediana era di 20,2 mesi dopo l’inizio di G47∆ e di 28,8 mesi dall’intervento chirurgico iniziale, mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) era di 4,7 mesi dopo l’inizio di G47Δ.
Lo stato di metilazione del gene MGMT era disponibile per 5 pazienti (26,3%), 2 dei quali presentavano metilazione. Le sezioni dei vetrini inclusi in paraffina dell’intervento chirurgico iniziale forniti dagli ospedali di riferimento e i campioni bioptici di questo studio non erano sufficienti per estrarre quantità sufficienti di DNA per eseguire la PCR specifica per la metilazione. In alternativa, i ricercatori hanno eseguito l’immunoistochimica (IHC) per l’espressione di MGMT utilizzando le sezioni di diapositive incluse in paraffina fornite post hoc. MGMT IHC è risultato negativo in 11 pazienti su 19 (57,9%), positivo in 8 su 19 (42,1%) e fortemente positivo in nessuno. L’OS mediana non è stata influenzata dall’espressione di MGMT, sia dopo l’inizio di G47Δ che dall’intervento chirurgico iniziale.
Poiché lo stato della mutazione IDH1 non era incluso nei criteri di ammissibilità, è stato esaminato come analisi post hoc, e 6 pazienti su 19 sono risultati affetti da tumori con questa mutazione. Tuttavia, è stato dimostrato che la differenza nella mutazione IDH1 non ha alcun impatto sulla OS, sia dopo l’inizio di G47∆ che dall’intervento chirurgico iniziale in questo studio.
Alla risonanza magnetica, dopo ogni somministrazione di G47∆, si verificava ripetutamente l’allargamento e la compensazione del contrasto all’interno della lesione target, caratteristica di questa terapia. Pertanto, la migliore risposta complessiva in 2 anni è stata una risposta parziale in 1 paziente e una malattia stabile in 18 pazienti. Le biopsie hanno rivelato un numero crescente di linfociti CD4-positivi/CD8-positivi infiltranti il tumore e un numero basso persistente di cellule Foxp3-positive.
L’evento avverso più comune correlato a G47∆ è stato febbre, seguita da vomito, nausea, linfocitopenia e leucopenia.
Dei 15 pazienti che hanno manifestato la progressione della malattia dopo G47Δ, 9 hanno ricevuto bevacizumab ogni 4 settimane, 3 hanno ricevuto bevacizumab dopo un nuovo intervento e 4 sono stati sottoposti a radioterapia stereotassica a campo esteso. Un paziente con allergia alla temozolomide ha ricevuto nimustina come terapia di seconda linea. Dopo la progressione sintomatica, 16 pazienti hanno ricevuto steroidi. Al momento della stesura dell’articolo, erano deceduti 16 dei 19 pazienti.
«G47Δ è forse il primo nuovo farmaco dopo la temozolomide e il primo nuovo trattamento dopo il TTF che mostra un beneficio in termini di sopravvivenza per il glioblastoma e fornisce una potenziale cura in una proporzione di pazienti hanno commentato gli autori. «A oggi G47Δ ha dimostrato di essere efficace attraverso lo stesso meccanismo d’azione in vari tumori solidi in vivo, inclusi cancro alla prostata, cancro gastrico, carcinoma epatocellulare, cancro della lingua, cancro esofageo, cancro al seno, neuroblastoma e tumore maligno della guaina dei nervi periferici. L’HSV-1 oncolitico, incluso G47∆, non infetta le normali cellule derivate dal midollo osseo, ma studi recenti mostrano che anche alcune neoplasie ematologiche sono suscettibili al virus. Inoltre, è stato dimostrato che G47Δ ha una maggiore efficacia se usato in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario».
Bibliografia
Todo T et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47∆ for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial. Nat Med 28, 1630–1639 (2022).