Nefrite lupica: la terapia di mantenimento con leflunomide ha la stessa efficacia di quella con azatioprina secondo un nuovo studio
La terapia di mantenimento con leflunomide è simile, in termini di sicurezza ed efficacia, a quella con azatioprina nei pazienti con nefrite lupica (LN), stando ai risultati di uno studio recentemente pubblicato su ARD che, pertanto, suffraga l’impiego di leflunomide come alternativa terapeutica nella terapia di mantenimento di questa condizione.
Razionale e obiettivi dello studio
Le linee guida per il trattamento della LN sono state recentemente aggiornate dalla European Alliance of Associations for Rheumatology and Kidney Disease Improving Global Outcomes, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio.
“La fase iniziale di trattamento è detta fase di induzione, ed è seguita da una fase prolungata di mantenimento finalizzata al raggiungimento di una remissione prolungata nel tempo e a limitare il rischio di recidive di LN. La terapia di mantenimento ha una durata di almeno 2-3 anni, a seconda del rischio di recidive. Mofetil micofenolato (MMF) e azatioprina (AZA) sono farmaci di comune impiego in terapia di mantenimento. C’è un ma, però: il loro impiego a lungo termine è associato a tossicità considerevole e a mancata efficacia in tutti i pazienti”.
La leflunomide (LEF) è un pro-farmaco rapidamente convertito al su metabolita attivo A771726, che inibisce la biosintesi de novo del nucleotide pirimidina, mediata soprattutto dalla diidroorotato deidrogenasi, probabilmente prevenendo la sintesi di DNA.
LEF è un DMARD impiegato nell’artrite reumatoide (AR) e in altre malattie autoimmuni come l’artrite psoriasica (PsA), le vasculiti ANCA-associate, il lupus eritematoso sistemico e la malattia di Takayasu.
“Due trial clinici – aggiungono i ricercatori – hanno valutato LEF nel trattamento delle malattie renali immunomediate; i risultati hanno documentato la non inferiorità della efficacia del farmaco rispetto alla ciclofosfamide come terapia di induzione per la LN, nonché l’efficacia nella nefropatia associata a IgA grazie al miglioramento della funzione renale associato con la riduzione della perdita di proteine urinarie”.
Il lavoro recentemente pubblicato riporta i risultati di uno studio di 36 mesi che ha messo a confronto la terapia di mantenimento con LEF rispetto a quella con AZA in pazienti con LN che avevano mostrato una risposta completa (CR) o parziale (PR) alla terapia di induzione con il regime terapeutico standard NIH-CYC (NdR: regime terapeutico che si basa sulla somministrazione di ciclofosfamide endovena [0,5-1 gm/m2, dose aggiustata in base al nadir], a periodicità mensile per i primi 6 mesi e poi trimestrale per almeno 12 mesi).
Disegno dello studio
Lo studio, prospettico, multicentrico, randomizzati, in aperto, ha messo a confronto LEF con AZA, era organizzato in due fasi. Nella prima, i pazienti eleggibili allo studio sono stati sottoposti a trattamento standard con ciclofosfamide per la terapia di induzione. Dopo 6-9 mesi, i pazienti che avevano raggiunto una risposta completa o parziale sono entrati nella fase di mantenimento, in corrispondenza della quale sono stati randomizzati a trattamento con LEF o AZA.
I pazienti inclusi nello studio erano tutti di età compresa tra i 18 e i 65 anni, erano affetti da LES in base ai criteri di classificazione ACR e da LN di classe 3, 4 o 5 in base alle biopsie effettuate, si caratterizzavano per una proteinuria nelle 24 ore pari almeno ad un grammo, e per un punteggio di attività di malattia LES pari almeno a 8.
L’outcome primario dello studio era rappresentato dal tempo all’insorgenza di un episodio di recidiva renale nel corso dei 36 mesi di follow-up durante la fase di mantenimento.
Tra gli endpoint secondari vi era il numero di pazienti che aveva raggiunto lo stato di risoluzione completa e altra variabili legati alla funzione renale, quali la proteinuria nelle 24 ore, la creatininemia e l’albumina sierica nel corso del tempo, come pure la frequenza di recidive extra-renali.
Risultati principali
Su un totale di 215 pazienti reclutati, 108 sono stati randomizzati a trattamento con LEF e 107 a trattamento con AZA.
Dall’analisi dei dati, sono state osservate recidive renale in 17 (15,7%) pazienti trattati con LEF e 19 (17,8%) pazienti trattati con AZA.
Il tempo alla prima recidiva renale osservato non ha subito variazioni rilevanti nei due gruppi in studio (LEF: 16 mesi; AZA: 14 mesi; p=0,676).
Inoltre sono stati documentati miglioramenti paragonabili tra i due gruppi della proteinuria nelle 24 ore, ldella creatininemia, dell’albumina sierica e dei livelli sierici di proteina C3 e C4 del complemento.
Sono stati registrati due eventi di recidiva extra-renale in due pazienti del gruppo AZA e in un paziente del gruppo LEF.
Da ultimo, l’incidenza di AE è risultata ancora una volta simile nei due gruppi in studio (LEF: 56,5%; AZA: 58,9%).
Considerazioni conclusive
“Questo studio multicentrico, randomizzato e in aperto – scrivono i ricercatori – è il primo, finora, ad avere dimostrato la non inferiorità di LEF rispetto ad AZA come terapia di mantenimento nella nefrite lupica, sia in termini di efficacia che di sicurezza”.
“Lo studio – aggiungono – fornisce evidenze qualitativamente forti a supporto dell’impiego di LEF nella terapia di mantenimento della LN, con risultati di efficacia paragonabili a quelli ottenuti con il regime standardizzato di trattamento con AZA”.
Sono necessari, a questo punto, studi di follow-up, controllati vs. placebo, di dimensioni maggiori e su campioni di popolazioni differenti per verificare l’efficacia a lungo termine di LEF nella terapia di mantenimento della LN.
Bibliografia
Fu Q et al. Leflunomide versus azathioprine for maintenance therapy of lupus nephritis: a prospective, multicentre, randomised trial and long-term follow-up. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 04 July 2022. doi: 10.1136/ard-2022-222486
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