Tumori solidi positivi al proto-oncogene RET (REarranged during Transfection): da una nuova analisi arrivano risultati di efficacia e sicurezza di pralsetinib
I risultati provvisori di efficacia e sicurezza di pralsetinib in un’analisi su pazienti con diversi tumori solidi positivi al proto-oncogene RET (REarranged during Transfection) dello studio oncologico di precisione di fase I/II ARROW, pubblicati sulla rivista Nature Medicine, convalidano RET come bersaglio nei tessuti sensibili alla sua inibizione e supportano il potenziale di pralsetinib come opzione di trattamento ben tollerata con attività antitumorale rapida, robusta e duratura.
Gli autori, guidati da Vivek Subbiah dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas a Houston, hanno premesso che le fusioni e le mutazioni RET inducono una trasformazione oncogenica e portano all’attivazione aberrante della tirosin-chinasi del recettore RET. Le fusioni RET possono essere trovate nell’1-2% degli NSCLC, in circa il 20% dei tumori papillari della tiroide e in meno dell’1% di molti altri tumori solidi, inclusi quelli dell’ovaio, del pancreas, della saliva e del colon-retto.
Pralsetinib è un inibitore selettivo di RET che mira potentemente alle chinasi RET, comprese le proteine di fusione RET. La dose raccomandata nella fase II era di 400 mg una volta al giorno somministrato per via orale, determinata nella fase I dello studio ARROW. Sulla base dei risultati di questo trial, pralsetinib è stato approvato in diversi paesi per il trattamento del carcinoma tiroideo midollare con mutazione RET metastatico o positivo e del carcinoma tiroideo positivo per fusione RET.
Dall’approvazione di pralsetinib e selpercatinib nell’NSCLC e nel cancro della tiroide, il test dei biomarcatori per le alterazioni RET è raccomandato nelle linee guida di trattamento per i pazienti con questi tipi di tumore. Tuttavia, questo non è lo standard di cura per tutte le malattie in cui le alterazioni RET sono riconosciute come fattori oncogeni.
Attività antitumore robusta e duratura di pralsetinib
Nel trial ARROW sono stati arruolati un totale di 29 pazienti con 12 diversi tipi di tumori solidi positivi alla fusione RET, esclusi NSCLC e cancro della tiroide, che avevano precedentemente ricevuto o non erano candidati alle terapie standard. I partner di fusione RET più comuni nei 23 pazienti valutabili per l’efficacia erano CCDC6 (26%), KIF5B (26%) e NCOA4 (13%).
In questo gruppo di pazienti, la cui malattia era resistente ai trattamenti precedenti, la terapia con pralsetinib ha determinato un tasso di risposta globale (ORR), l’endpoint primario, del 57% in 7 tipi di tumore, indipendentemente dal tipo di neoplasia o dal partner di fusione RET, e il beneficio clinico è stato riportato nel 70% dei pazienti da una revisione centrale indipendente in cieco.
Questo risultato si confronta con un ORR del 61% e del 70% nei pazienti con NSCLC positivo per fusione RET che hanno ricevuto rispettivamente un precedente trattamento con platino e nessun precedente trattamento sistemico, e un ORR dell’89% nei pazienti con cancro della tiroide positivo per fusione RET nei dati dello studio ARROW pubblicati in precedenza.
La durata mediana della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 12, 7 e 14 mesi.
Nonostante il numero ridotto di pazienti, le risposte sono state osservate in tutti e 4 i soggetti con cancro del pancreas, inclusa una risposta completa in corso con durata del trattamento di 33,1 mesi, nonché in 2 dei 3 pazienti con colangiocarcinoma, incluso un paziente che ha ricevuto un trattamento per oltre 20 mesi dopo una migliore risposta di malattia progressiva su tutte e 3 le linee di trattamento precedenti. Questi sono risultati incoraggianti, dal momento che si tratta di tipi di tumore difficili da trattare.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥3 più comuni sono stati neutropenia (31%) e anemia (14%). Il profilo di sicurezza riportato in questa analisi è risultato coerente con quanto riportato in precedenza nello studio ARROW nei pazienti con NSCLC positivo alla fusione RET e con cancro della tiroide, senza nuovi segnali di sicurezza e senza che fosse osservato alcun effetto di pralsetinib sull’intervallo QT.
«In questi pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici positivi alla fusione RET, quasi tutti precedentemente esposti al trattamento sistemico, pralsetinib ha mostrato un’attività antitumorale robusta e duratura indipendentemente dal tipo di tumore o dal partner di fusione RET» hanno commentato gli autori. «Le fusioni RET hanno definito un sottoinsieme unico di alterazioni in più tipi di tumore presi di mira da pralsetinib, convalidando RET come bersaglio agnostico ai tessuti».
In ARROW, sono state osservate risposte in pazienti naïve al trattamento che non erano candidati a trattamenti standard e in pazienti che avevano ricevuto diverse linee di trattamento precedenti, evidenziando la necessità di trattamenti mirati su una gamma di tipi di tumore per i pazienti che attualmente non hanno standard di cura e per coloro che hanno esaurito tutte le altre opzioni.
ARROW è uno studio a braccio singolo senza gruppo di confronto. La popolazione di sicurezza per la coorte analizzata nell’ultimo rapporto includeva un piccolo numero eterogeneo di pazienti. Nonostante questo, tutti tranne 2 pazienti inclusi nella popolazione valutabile per l’efficacia hanno ottenuto un restringimento del tumore.
«In combinazione con la robusta attività osservata nei pazienti con NSCLC e cancro alla tiroide nello studio ARROW, questi dati supportano ulteriormente il potenziale di pralsetinib per affrontare le esigenze mediche non soddisfatte in un’ampia gamma di tipi di tumore alterato RET con istologia diversa» hanno concluso i ricercatori. «Nel complesso evidenziano la necessità di un ampio test RET, preferibilmente mediante sequenziamento di nuova generazione, per identificare i candidati che potrebbero trarre beneficio dal trattamento con pralsetinib»
L’arruolamento di pazienti con altri tumori solidi positivi alla fusione RET in ARROW è in corso.
Bibliografia
Subbiah V et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1640-1645.