Secondo uno studio randomizzato di fase 2b, il farmaco sperimentale obefazimod ha offerto sollievo dai sintomi ai pazienti con colite ulcerosa
Secondo uno studio randomizzato di fase 2b, il farmaco sperimentale obefazimod ha offerto sollievo dai sintomi ai pazienti con colite ulcerosa (UC) attiva da moderata a grave. I risultati sono stati pubblicati su Lancet Gastroenterology & Hepatology.
Tra oltre 200 pazienti, coloro che hanno ricevuto tre diverse dosi di obefazimod (ABX464) hanno avuto un miglioramento significativamente maggiore nel punteggio Mayo modificato (MMS), una misura dell’attività della malattia, caratterizzata da una variazione della media dei minimi quadrati (LSM) rispetto al basale a 8 settimane rispetto al placebo. È quanto evidenziano la prof.ssa Severine Vermeire, e i suoi colleghi degli ospedali universitari di Leuven in Belgio.
Le tre dosi utilizzate del farmaco sono: 25 mg: LSM -3,1 (IC 95% da -3,6 a -2,6); 50 mg: LSM -3,2 (IC 95% da -3,7 a -2,7); 100 mg: LSM -2,9 (IC 95% da -3,4 a -2,5) verso placebo: LSM -1,9 (IC 95% da -2,4 a -1,5).
A tutte le dosi di obefazimod, un numero maggiore di pazienti ha ottenuto risposta clinica (50-62% con obefazimod vs 34% con placebo), remissione clinica (18-26% vs 13%) e miglioramento endoscopico (35-44% vs 14%) a 8 settimane, con risultati simili a 16 settimane.
Durante il periodo di estensione in aperto di 48 settimane utilizzando solo 50 mg di obefazimod (n=217), l’84% dei pazienti ha ottenuto una risposta clinica nuova o prolungata, mentre il 65% era in remissione clinica, il 58% ha avuto un miglioramento endoscopico e il 33% erano in remissione endoscopica. Le opzioni di trattamento per la colite ulcerosa si basano sul modello di coinvolgimento della malattia e sulla gravità dell’attività clinica, hanno affermato gli autori del lavoro. I pazienti con UC da moderata a grave che non rispondono ai consueti farmaci a base di acido 5-aminosalicilico (5-ASA) possono richiedere terapie aggiuntive.
“Non è stato riscontrato alcun effetto dose apparente nei gruppi trattati con ABX464 da 100 mg, 50 mg e 25 mg per gli endpoint di efficacia primari o secondari”, hanno osservato Raja Atreya, e Markus Neurath, entrambi dell’ospedale universitario di Erlangen in Germania, in un editoriale di accompagnamento. “Questo risultato potrebbe essere attribuibile alla modalità d’azione proposta di ABX464, in cui l’inibizione ottimale di STAT3 potrebbe non richiedere la dose più alta di ABX464”.
“Sarebbe interessante esaminare in che misura i livelli di espressione della mucosa di miR-124 e STAT3 fosforilato sono stati influenzati da ciascuna dose e se potrebbero fungere da biomarcatori per i risultati del trattamento prima e durante la terapia con ABX464”, hanno aggiunto.
Vermeire ha dichiarato che “obefazimod è stato ben tollerato fino a 56 settimane di esposizione. Il risultato di questo studio di induzione e mantenimento di fase IIb convalida i dati di sicurezza ed efficacia generati con obefazimod nello studio iniziale di fase IIa in pazienti affetti da UC, anche in una popolazione di pazienti refrattaria ai trattamenti biologici e/o inibitori della JAK”.Atreya e Neurath hanno notato che i risultati che mostrano “pazienti responsivi alla terapia ma tardivi dopo il periodo di induzione in doppio cieco di 16 settimane” dovrebbero essere interpretati con cautela ed essere adeguatamente analizzati negli studi successivi per identificare la fase ottimale del trattamento di induzione per quanto riguarda la probabilità di risposta. ”
Questo studio in doppio cieco consisteva in un periodo di induzione durato 16 settimane, seguito da un periodo di estensione in aperto di 48 settimane fino a 96 settimane.
Vermeire e colleghi hanno arruolato 254 pazienti con UC da moderata a grave che sono stati randomizzati a ricevere obefazimod orale una volta al giorno a tre diverse dosi o al placebo. Lo studio è stato condotto in 95 centri in 16 paesi, tra cui Francia, Germania, Ucraina, Canada e Stati Uniti, da agosto 2019 ad aprile 2021. I criteri di inclusione per lo studio includevano un MMS di almeno 5 punti, un sottopunteggio endoscopico Mayo di almeno 2, e intolleranza o mancata risposta al trattamento precedente.
L’età media dei pazienti era 40-42 e il 43-66% erano uomini. La durata della malattia è stata di 7-9 anni. Quasi la metà dei pazienti era refrattaria ad almeno una terapia di seconda linea, inclusi gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (43%), vedolizumab (32%) o inibitori JAK (19%). Oltre il 90% era refrattario ad almeno due precedenti terapie. I pazienti hanno continuato i farmaci concomitanti, come 5-ASA (73-81%), corticosteroidi (45-58%) e immunosoppressori (9-16%). In particolare, il 71% aveva una grave attività di malattia al basale (media MMS 7-9).
L’evento avverso (AE) più comune è stato il mal di testa (che variava dal 21% al 42% a varie dosi rispetto all’8% con il placebo). La cefalea grave di grado 3 ha seguito un pattern simile con l’aumento della dose di obefazimod, ma non ha interessato i pazienti trattati con placebo (dal 2% al 5% vs 0%). Il peggioramento della UC è stato l’unico evento avverso grave, che si è verificato in un paziente nel gruppo 50 mg di obefazimod e in uno nel gruppo 100 mg rispetto a tre nel gruppo placebo. Non si sono verificati decessi. Un paziente ha avuto un infarto miocardico ritenuto non correlato al trattamento da 100 mg.
I limiti dello studio includevano la piccola dimensione del campione e il fatto che gli autori non abbiano valutato un effetto dose-risposta.
Come funziona il farmaco sperimentale
Svilupato dalla biotech francese Abivax, obefazimod è una piccola molecola che induce la sovraregolazione selettiva del microRNA-124 (miR-124) — “un modulatore dell’infiammazione e dell’immunità innata che ha il potenziale per fornire la restituzione terapeutica dei percorsi fisiologici alterati da malattie infiammatorie nelle cellule immunitarie”, hanno spiegato gli autori.
Abivax ha sviluppato obefazimod dalla libreria chimica dell’azienda, composta da oltre 2.200 piccole molecole che hanno il potenziale di modulare lo splicing dell’RNA. Gli effetti di obefazimod sullo splicing dell’RNA costituiscono una potente azione antinfiammatoria.
Programma clinico globale di fase 3 con obefazimod nella colite ulcerosa
L’avvio del programma clinico globale di fase 3 con obefazimod per il trattamento della UC da moderata a grave è in corso e il “First-Patient-In” è previsto per la fine di settembre 2022.
In consultazione con gli enti regolatori internazionali, comprese le agenzie regolatorie statunitensi ed europee (FDA ed EMA), 25 mg e 50 mg saranno studiati nella fase 3 sia per l’induzione che per il successivo mantenimento nell’UC.
Abivax sta collaborando con IQVIA, una delle principali CRO a livello mondiale, per impostare e condurre congiuntamente questi studi in Europa, Stati Uniti, Giappone e altre aree geografiche.
Attualmente, più di 430 siti di studio, sui 600 previsti, sono già stati qualificati per la sperimentazione di fase 3.
Abivax
Abivax, un’azienda biotecnologica in fase clinica 3, sta sviluppando nuove terapie che modulano il naturale meccanismo immunitario dell’organismo per trattare pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche, infezioni virali e cancro. Abivax è quotata al comparto B di Euronext. Con sede a Parigi e Montpellier, Abivax ha due candidati farmaci in sviluppo clinico, obefazimod (ABX464) per il trattamento di gravi malattie infiammatorie e ABX196 per il trattamento del carcinoma epatocellulare. (www.abivax.com)
Severine Vermeire et al., ABX464 (obefazimod) for moderate-to-severe, active ulcerative colitis: a phase 2b, double-blind, randomised, placebo-controlled induction trial and 48 week, open-label extension Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Sep 5;S2468-1253(22)00233-3. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00233-3.
leggi