Oncologia: prime linee guida UE per gli effetti collaterali cardiaci

Presentate le prime linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) dedicate alla riduzione degli effetti collaterali cardiaci dei trattamenti oncologici

A Barcellona, nel corso dell’ESC22, sono state presentate le prime linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) dedicate alla cardio-oncologia, pubblicata contemporaneamente online sull’”European Heart Journal”. Il documento – sviluppato in collaborazione con la European Hematology Association (EHA), la European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) e l’International Cardio-Oncology Society (IC-OS) – ha lo scopo di offrire raccomandazioni utili a ridurre gli effetti collaterali cardiaci del trattamento del cancro in modo che i pazienti possano ricevere in sicurezza la loro terapia.

I trattamenti contro il cancro – tra cui chemioterapia, radiazioni, target therapy e immunoterapia – hanno il potenziale per causare malattie cardiovascolari (CV).
«Questo è un documento autorevole e copre un’enorme quantità di argomenti» ha detto Daniel J. Lenihan, del Saint Francis Medical Center di Cape Girardeau (USA), uno degli autori del documento e presidente di IC-OS. «Negli ultimi anni, la profondità e l’ampiezza di importanti sviluppi nel campo è stata molto vasta, e questa è un’area con un alto livello di interesse».

Un documento con 272 nuove raccomandazioni
A causa del successo della terapia del cancro nel prolungare la sopravvivenza, un numero crescente di persone ora vive con malattie cardiache a causa del loro trattamento. I sopravvissuti a diversi tumori solidi e al linfoma hanno un rischio doppio di malattie cardiache fatali rispetto ai loro coetanei.

«Questo documento, che contiene 272 nuove raccomandazioni, si rivolge agli operatori sanitari che si occupano di malati di cancro e ai sopravvissuti alla malattia» ha spiegato Alexander Lyon del Royal Brompton Hospital di Londra (UK). «Fornisce raccomandazioni specifiche sulla gestione prima, durante e dopo la somministrazione di terapie antitumorali che possono causare problemi al cuore o ai vasi sanguigni».

Scritte da un comitato presieduto dallo stesso Lyon, le linee guida contengono informazioni su definizioni, diagnosi, trattamento e prevenzione della tossicità CV correlata alla terapia del cancro (CTR-CVT) e la gestione della malattia CV causata direttamente o indirettamente dal cancro.

«Quest’area della medicina ha studi e prove limitati su cui basare il processo decisionale e, laddove le prove sono limitate, questa linea guida fornisce il consenso dell’opinione di esperti per guidare gli operatori sanitari» scrivono gli autori. In tutto il documento, Lyon e colleghi sottolineano che il processo decisionale dipende dal «rapporto rischio/beneficio dell’efficacia del trattamento oncologico e dalla gravità e dall’impatto della CTR-CVT».

La gestione della CTR-CVT è importante, aggiungono, poiché influisce sia sul processo decisionale terapeutico che sulla morbilità e mortalità a lungo termine. Un riferimento importante nelle linee guida sono i percorsi di cura, che iniziano con la valutazione del rischio di tossicità CV al basale con cui si stratificano i pazienti a rischio basso, moderato, alto o molto alto. È inclusa anche una lista di controllo per la valutazione del rischio, con spiegazioni sugli esami raccomandati, sulle modalità di imaging cardiaco e su altri test.

«Volevamo far passare il concetto che esiste un modo importante di valutare un paziente prima di iniziare la terapia per avere un’idea di quanto rischio di tossicità CV possono avere» ha commentato Lenihan.

In particolare, la gravità della CTR-CVT è suddivisa in lieve, moderata e grave/molto grave e vengono fornite definizioni per i suoi vari tipi, tra cui miocardite, tossicità vascolare, ipertensione arteriosa e aritmie cardiache. Un’altra sezione importante delle linee guida riguarda le strategie di prevenzione della CTR-CVT primaria e secondaria, riconoscendo che alcuni pazienti possono essere indirizzati per un secondo trattamento del cancro che richiede una maggiore esposizione alla chemioterapia cardiotossica e/o alle radiazioni.

Fondamentale la pre-valutazione del cardiologo
La prima questione importante affrontata nel documento è che oncologi ed ematologi sappiano quali terapie potrebbero causare problemi cardiaci.

Il secondo problema è che specifici trattamenti contro il cancro non creano lo stesso livello di rischio in tutti i pazienti. Pertanto, si consiglia una valutazione CV di base per identificare i pazienti ad alto rischio; questi ultimi devono essere indirizzati a un cardiologo per un’ulteriore valutazione cardiaca e l’ottimizzazione della salute del cuore e dei fattori di rischio prima di iniziare la terapia.

«Questa pre-valutazione da parte del cardiologo deve essere eseguita con urgenza per ridurre il più possibile i ritardi nell’inizio del trattamento del cancro» ha detto la presidente della task force delle linee guida, Teresa Lopez-Fernandez dell’Ospedale Universitario La Paz di Madrid (Spagna).

I criteri con cui scegliere le modalità della sorveglianza 
Da un lato la frequenza del monitoraggio cardiaco, nota come sorveglianza, durante un trattamento con potenzialità di causare malattie cardiache, dall’altro l’opzione di iniziare la farmacoterapia cardiologica in anticipo per agire come protezione durante il trattamento del cancro, possono essere adattati a ciascun paziente oncologico in base al rischio basale, alla natura del tumore, alla durata totale e alla dose della terapia del cancro e a qualsiasi malattia cardiaca preesistente.

La conservazione e il monitoraggio della salute del cuore durante il trattamento del cancro è una parte fondamentale delle linee guida. I pazienti dovrebbero essere istruiti sui potenziali rischi e su come ridurli come smettere di fumare, fare attività fisica per almeno 150 minuti a settimana ma non fino all’esaurimento, seguire una dieta sana e limitare l’alcol a 100 grammi settimanali.

Possibili sintomi cardiaci come dolore toracico, affanno, svenimento o palpitazioni devono essere segnalati al team oncologico. Si raccomanda uno stretto controllo dell’ipertensione arteriosa, del diabete e dell’ipercolesterolemia. Si consiglia ad alcuni pazienti di monitorare la pressione arteriosa a domicilio quando si inizia una terapia antitumorale, nota per aumentare la pressione arteriosa stessa.

La gestione dell’indebolimento del miocardio da antracicline
Nelle linee guida vengono fornite raccomandazioni per la diagnosi e la gestione degli effetti collaterali CV durante il trattamento del cancro. Una complicanza comune è un indebolimento del muscolo cardiaco, ovvero una disfunzione ventricolare sinistra che può progredire fino a una condizione di insufficienza cardiaca.

Una causa tipica sono le antracicline, come la doxorubicina, la daunorubicina o l’epirubicina, chemioterapie utilizzate per il cancro al seno, la leucemia acuta, il linfoma e il sarcoma. Se la disfunzione cardiaca viene rilevata durante la sorveglianza con ecocardiografie e/o esami del sangue per lesioni cardiache, si raccomanda vivamente ai team di cardiologia e oncologia di discutere i pro e i contro del continuare o interrompere il trattamento del cancro.

Considerazioni su altri tipi di trattamento oncologico
Un’altra sezione descrive i protocolli di sorveglianza raccomandati per la terapia mirata HER2 dal basale fino a 12 mesi dopo la terapia del cancro.

Altre aree terapeutiche coperte includono: fluoropirimidine, inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare, varie tossicità CV correlate agli inibitori delle chinasi, terapie del mieloma multiplo e fattori di rischio per tromboembolia venosa, sorveglianza nell’uso degli inibitori del proteasoma, inibitori del checkpoint immunitario, deprivazione androgenica e terapie endocrine e trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Bilanciamento fra farmacologia cardiologica e terapia medica e fisica oncologica
«Molteplici fattori influenzano la decisione di continuare o interrompere la terapia» ha specificato Lyon «tra cui l’entità e la gravità del problema cardiaco, se il problema si è sviluppato presto o tardi nel piano di gestione del cancro e quante altre dosi di trattamento sono previste, la risposta del cancro al trattamento, le opzioni per la cardioprotezione e il beneficio previsto, la gamma di trattamenti alternativi per il cancro non cardiotossici disponibili e le preferenze e le preoccupazioni del paziente».

In alcuni gruppi è raccomandato il monitoraggio nel primo anno dopo il trattamento. Questi includono coloro che hanno sviluppato una complicanza cardiaca durante il trattamento per valutare se il problema si risolve o persiste dopo che il farmaco antitumorale è stato eliminato dal corpo.

Da notare che la sezione su diagnosi e gestione della tossicità CV acuta e subacuta copre varie forme di tossicità diretta al cuore e ad altri organi, trombosi associata al cancro, complicanze emorragiche e arteriopatia ostruttiva agli arti inferiori, tra gli altri.

Il monitoraggio a lungo termine
Per alcuni pazienti questo porterà a uno studio di riduzione dei farmaci cardiaci iniziato durante il trattamento del cancro, mentre ad altri sarà raccomandato un trattamento cardiaco per tutta la vita. Un altro obiettivo è quello di rilevare nuovi problemi cardiaci poiché con alcune terapie antitumorali, per esempio le antracicline, la maggior parte degli effetti collaterali CV vengono rilevati nei primi 12 mesi dopo il completamento del trattamento. I pazienti devono continuare abitudini di vita sane, segnalare potenziali sintomi cardiaci e tenere sotto controllo la pressione arteriosa, il diabete e l’ipercolesterolemia.

Alcuni pazienti richiedono una sorveglianza a lungo termine per problemi CV. Questi includono sopravvissuti a tumori pediatrici e giovani adulti trattati con alte dosi di antracicline e/o alte dosi di radioterapia al torace, pazienti oncologici adulti che hanno sviluppato complicanze moderate o gravi durante il trattamento, sopravvissuti a leucemia, mieloma o linfoma che hanno richiesto un trapianto di midollo osseo e pazienti in trattamento a lungo termine per il cancro con la possibilità di insorgenza di problemi cardiaci dopo anni di trattamento.

In ultima analisi, ha dichiarato Lopez-Fernandez «il monitoraggio a lungo termine mira a rilevare e gestire precocemente i problemi cardiaci per prevenire gravi complicazioni nei sopravvissuti al cancro ed evitare effetti collaterali CV nei pazienti sottoposti a trattamenti a lungo termine».

Nell’ambito del complesso e articolato documento, possono essere enucleati alcuni concetti forti.

I messaggi essenziali

• Un principio guida della cardio-oncologia è l’integrazione; i fornitori di cure in cardio-oncologia devono avere conoscenza dell’ampio ambito della cardiologia, dell’oncologia e dell’ematologia. La comunicazione tra diversi operatori sanitari è fondamentale per ottimizzare la cura dei pazienti con cancro e malattia cardiovascolare (CVD).
• I programmi cardio-oncologici facilitano il trattamento del cancro riducendo al minimo le interruzioni non necessarie della terapia del cancro e CTR-CVT attraverso l’intero continuum della cura del cancro. Nei pazienti che sviluppano CTR-CVT, è necessaria una discussione MDT per bilanciare il rischio / beneficio dell’interruzione del trattamento del cancro.
• Esiste una nuova definizione internazionale di CTR-CVT.
• Il rischio di tossicità CV è una variabile dinamica. Questa linea guida è strutturata per fornire un approccio personalizzato alla cura basato sul rischio di tossicità CV di base. Una valutazione del rischio CV al basale è raccomandata per tutti i pazienti con cancro programmati per ricevere una terapia antitumorale potenzialmente cardiotossica. Ciò consente al team di oncologia di considerare il rischio CV mentre fa scelte di trattamento del cancro, informando i pazienti sul loro rischio CV e personalizzando la sorveglianza CV e la strategia di follow-up.
• La prevenzione primaria della tossicità CV dalla terapia del cancro mira a evitare o ridurre al minimo lo sviluppo di CTR-CVT in pazienti senza CVD.
• La prevenzione secondaria si riferisce agli interventi in pazienti con CVD preesistente, inclusa la CTR-CVT precedente o nuova. Un team multidisciplinare (MDT) è raccomandato quando i pazienti con cancro hanno una CVD complessa che può avere un impatto sul loro trattamento del cancro.
• Si raccomanda di definire e fornire un piano di prevenzione e sorveglianza appropriato per potenziali complicanze CV. La gestione ottimale dei fattori di rischio CV (CVRF) e della CVD preesistente è obbligatoria per facilitare la terapia del cancro e migliorare la prognosi dei pazienti.
• Vengono forniti percorsi di monitoraggio dettagliati durante la terapia del cancro – tra cui ecocardiografia 3D, allungamento longitudinale globale (GLS, global longitudinal strain) e biomarcatori cardiaci – per rilevare la tossicità CV in base a specifiche terapie antitumorali e al rischio di tossicità CV al basale.
• Le raccomandazioni terapeutiche per la disfunzione cardiaca correlata al trattamento oncologico (CTRCD) durante e dopo la terapia del cancro dipendono dalla gravità e dai sintomi della CTRCD. Vengono fornite nuove linee guida sul proseguimento di trastuzumab nei pazienti con cancro mammario che sviluppano CTRCD moderata asintomatica (LVEF 40-49%) durante l’inizio di farmaci cardioprotettivi.
• È incoraggiato l’uso di un algoritmo strutturato per guidare le decisioni relative alla gestione anticoagulante nei pazienti con cancro che presentano fibrillazione atriale o tromboembolismo venoso che comprendono la valutazione TBIP (Thromboembolic risk, Bleeding risk, drug–drug Interactions, Patient preferences).
• Dopo il completamento del trattamento del cancro, l’attenzione del team di cardio-oncologia si sposta sul coordinamento del follow-up a lungo termine. Ciò inizia con una valutazione di “fine trattamento” nel primo anno dopo il trattamento, esaminando i pazienti con cancro che hanno ricevuto terapie antitumorali cardiotossiche per rivalutare il rischio di tossicità CV e guidare la pianificazione della sorveglianza a lungo termine.
• Viene fornito un nuovo algoritmo per guidare la riduzione dai farmaci CV nei sopravvissuti al cancro.
• I pazienti con cancro, i sopravvissuti alla malattia e i familiari/tutori del paziente dovrebbero ricevere indicazioni per promuovere uno stile di vita sano e riconoscere e segnalare segni e sintomi di CVD, per ricevere un trattamento rapido ed efficace, senza interferire con il loro trattamento del cancro.
• I pazienti devono ricevere supporto psicologico quando necessario e informazioni chiare e accurate sulla loro condizione per svolgere un ruolo attivo nella gestione del trattamento e aumentare l’aderenza ai trattamenti contro il cancro e le CVD.

Problemi aperti da affrontare
Non mancano peraltro aspetti controversi o sui quali vi sono lacune informative che l’ESC indica come linee di indirizzo prioritarie per la ricerca clinica. Cancro e CVD sono i due principali problemi di salute pubblica con un grande impatto economico e sociale. Inoltre, i CTR-CVT sono associati a un eccesso di mortalità sia CV che oncologica, specialmente quando limitano la capacità dei pazienti di completare trattamenti efficaci.

Tuttavia, l’intersezione tra cancro e CVD ha solo recentemente guadagnato un interesse più ampio e molte aree con mancanza di prove devono essere affrontate nella ricerca futura. Ecco un elenco di quanto manca, suddiviso per aree tematiche.

Ruolo dei servizi cardio-oncologici e delle reti di cura cardio-oncologica 

• Solide evidenze sull’impatto dei programmi dedicati di cardio-oncologia e riabilitazione cardio-oncologica sulla prognosi dei pazienti con cancro e dei sopravvissuti.
• Specificazione dei ruoli dei diversi operatori sanitari (inclusi infermieri e farmacisti) nei team cardio-oncologici.
• Reti di assistenza cardio-oncologica per migliorare la gestione dei pazienti con cancro e per discutere casi difficili.
• Supporto e coinvolgimento del team cardio-oncologico nella progettazione di studi oncologici (compresi i rappresentanti dei pazienti).
• Comprensione di come coinvolgere i pazienti affetti da cancro nella propria cura della salute CV (inclusione di strumenti digitali).

Ricerca, istruzione e formazione in cardio-oncologia

• Consenso sulle definizioni di tossicità CV utilizzate negli studi oncologici.
• Definizione standard per il monitoraggio della tossicità CV negli studi oncologici per evitare tossicità CV inaspettate quando nuovi farmaci sono approvati per uso clinico.
• Sistemi modellistici rilevanti per consentire lo screening ad alto rendimento di nuovi trattamenti antitumorali per la tossicità CV.
• Miglioramento delle conoscenze sui meccanismi di tossicità CV di nuove terapie mirate contro il cancro e inibitori dei check-point immunitari e trattamento ottimale delle tossicità CV.
• Miglioramento delle conoscenze sugli effetti delle radiazioni su specifiche sottostrutture cardiache e sulle interazioni tra terapia sistemica cardiotossica e radioterapia.
• Ulteriori ricerche sui meccanismi sottostanti che collegano CVD e cancro, come una predisposizione genetica alla tossicità CV.
• Medicina personalizzata e utilizzo di big data e strumenti di intelligenza artificiale.

Stratificazione del rischio di tossicità CV 

• Sviluppo di strumenti di previsione del rischio di tossicità CV che includano fattori di rischio correlati al trattamento e al paziente.
• Punteggi prospettici di rischio di tossicità CV validati in base agli esiti clinici.
• Ulteriori ricerche sul ruolo della genetica nella stratificazione del rischio di tossicità CV.
• Validazione dei parametri dei test cardiopolmonari per gli esiti CV in pazienti con cancro.

Prevenzione, diagnosi e gestione della CTR-CVT 

• Aumento della consapevolezza dei benefici della minimizzazione del rischio CV nei pazienti con cancro al fine di ridurre il rischio di CTR-CVT.
• Disponibilità di più dati sulle nuove tecnologie (biomarcatori, ecocardiografia avanzata, risonanza magnetica cardiaca, etc.) e sui profili genetici per la rilevazione della tossicità precoce della CV.
• Studi prospettici che mostrino l’impatto sugli esiti e/o sulla qualità della vita (e sulla fragilità) della diagnosi e del trattamento precoce della CTR-CVT.
• Ulteriori prove da potenziali studi randomizzati controllati (RCT) per definire quando i farmaci cardioprotettivi migliorano gli esiti dei pazienti.
• Ulteriori ricerche sul potenziale dell’esercizio aerobico per ridurre la CTR-CVT.
• RCT di (nuove) terapie CV in pazienti con diversi tipi di CTR-CVT.

Programmi a lungo termine per i sopravvissuti al cancro 

• Sviluppo di programmi ottimali di follow-up CV dopo il trattamento del cancro (ricerca su stratificazione del rischio, efficacia e frequenza dei protocolli di screening).
• Definizione delle migliori strategie di screening per la coronaropatia indotta da radioterapia.
• Ulteriori ricerche sulle strategie di prevenzione CV a lungo termine per i sopravvissuti al cancro.

«Le dimensioni della linea guida potrebbero sembrare scoraggianti all’inizio» ha ammesso Lenihan, il quale ha aggiunto che il comitato terrà prossimi webinar per aiutare i medici a utilizzarle come risorsa educativa, con l’obiettivo di aiutare coloro che «hanno di fronte a loro pazienti con il cancro e stanno cercando di capire come gestire efficacemente alcuni di questi problemi».

Bibliografia:
Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022 Aug 26. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244. [Epub ahead of print] Link