L’Fda ha approvato deucravacitinib, un inibitore orale selettivo della tirosin-chinasi 2 (TYK2) allosterica, per il trattamento di adulti con psoriasi a placche
L’Fda ha approvato deucravacitinib, un inibitore orale selettivo della tirosin-chinasi 2 (TYK2) allosterica, per il trattamento di adulti con psoriasi a placche di grado moderato-severo candidati alla terapia sistemica o alla fototerapia. Sviluppato da Bristol Myers Squibb il farmaco è il capostipite di una nuova classe farmacologica, sarà messo in commercio con il marchio Sotyktu e si darà una volta al giorno.
L’approvazione si basa sui risultati degli studi clinici registrativi di Fase 3 POETYK PSO-1 e POETYK PSO-2, che hanno dimostrato l’efficacia superiore di deucravacitinib una volta al giorno rispetto al placebo e ad apremilast due volte al giorno in 1.684 pazienti di età pari o superiore a 18 anni con psoriasi a placche di grado moderato-severo. L’efficacia superiore di deucravacitinib rispetto al placebo e a apremilast è stata dimostrata sia a 16 che a 24 settimane e le risposte con deucravacitinib sono persistite fino a 52 settimane.
È importante notare che la scheda tecnica del farmaco non riporterà le avvertenze cardiovascolari presenti in Usa per gli anti JAK.
“Deucravacitinib ha il potenziale per diventare il nuovo trattamento orale standard per le persone affette da psoriasi a placche da moderata a grave, dato il suo profilo nell’aiutare i pazienti a ottenere una pelle più chiara, come dimostrato nel programma clinico POETYK PSO”, ha dichiarato April Armstrong, ricercatore clinico nello studio POETYK PSO-1 e Professore di Dermatologia presso la University of Southern California. “Le persone affette da psoriasi a placche di grado moderato-grave devono far fronte a oneri significativi e deucravacitinib rappresenta una gradita opzione di trattamento sistemico di prima linea”.
La psoriasi è una malattia sistemica immunomediata, cronica e ampiamente diffusa, che colpisce circa 7,5 milioni di persone negli Stati Uniti. Fino al 90% dei pazienti affetti da psoriasi ha la psoriasi a placche, caratterizzata da placche distinte, rotonde o ovali, tipicamente ricoperte da squame bianco-argentee. Quasi un quarto delle persone affette da psoriasi, ovvero circa due milioni negli Stati Uniti, presenta casi considerati da moderati a gravi.
“L’approvazione di Sotyktu rappresenta una giornata entusiasmante per i pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave che non sono soddisfatti dei trattamenti topici e convenzionali. Si tratta di un altro straordinario risultato per Bristol Myers Squibb, in quanto portiamo avanti un nuovo meccanismo d’azione, il primo trattamento orale approvato in quasi 10 anni e il primo trattamento per via orale da somministrare una volta al giorno per la psoriasi a placche moderata-grave”, ha dichiarato Samit Hirawat, Chief Medical Officer di Bristol Myers Squibb. “Crediamo che Sotyktu rappresenti una svolta nel trattamento dei pazienti affetti da questa patologia e siamo entusiasti del suo potenziale in altre malattie immuno-mediate”.
Negli studi POETYK PSO, alla 16a settimana, le reazioni avverse più comuni (≥1% e più alte rispetto al placebo) nei pazienti in terapia con Sotyktu sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (19,2%), aumento della creatinfosfochinasi nel sangue (2,7%), herpes simplex (2,0%), ulcere della bocca (2,2%). Inoltre, il 2,4% dei pazienti in terapia con Sotyktu, il 3,8% dei pazienti in terapia con placebo e il 5,2% dei pazienti in terapia con Otezla hanno manifestato reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento.
“Nonostante la disponibilità di terapie, molte persone affette da psoriasi a placche negli Stati Uniti non sono trattate o sono sottotrattate ” ha dichiarato Leah M. Howard, JD, Presidente e CEO della National Psoriasis Foundation. “L’approvazione da parte della Fda di un nuovo trattamento orale è una notizia entusiasmante per la comunità della psoriasi. Accogliamo con favore questa nuova opzione terapeutica”.
Come agisce il farmaco
Deucravacitinib (BMS986165) è un inibitore orale selettivo delle tirosin-chinasi 2 (TYK2) che si è dimostrato efficace in un ampio spettro di malattie immunomediate. La selettività di questo inibitore orale è guidata da un meccanismo d’azione unico distinto da quello degli altri inibitori di chinasi.
La tirosin-chinasi 2 (TYK2) è un membro della famiglia delle Janus chinasi (JAK), che sono tirosin-chinasi intracellulari che attivano la via JAK-segnale trasduttore e attivatore della trascrizione. A differenza di altri membri della famiglia JAK, che promuovono vie immunitarie ed extra-immuni più ampie, come il metabolismo dei lipidi, la via di segnalazione TYK2 è responsabile di vie immunitarie selezionate.
La TYK2 media la segnalazione di citochine infiammatorie sia adattative (ad es, interleuchina (IL) 12 e IL-23) e innata (ad esempio, interferoni di tipo I). In particolare, l’IL-23 è stata implicata nella patogenesi di disturbi immuno-mediati come la psoriasi e l’artrite psoriasica. Attiva e promuove la proliferazione delle cellule Th17: successivamente, le cellule Th17 secernono mediatori infiammatori, come l’IL-17 e il fattore di necrosi tumorale alfa, che stimolano le cellule epidermiche a produrre citochine e chemochine che attirano e attivano le cellule del sistema immunitario innato. L’aumento dell’attività delle cellule Th17 porta a risposte infiammatorie sostenute nella pelle e nelle articolazioni, come si manifesta nell’artrite psoriasica.
Deucravacitinib inibisce la TYK2 attraverso un meccanismo allosterico, uno dei meccanismi di regolazione dell’attività delle proteine, che si attua attraverso una loro modificazione strutturale reversibile: Si lega al dominio regolatore dell’enzima – noto anche come dominio della pseudochinasi (JH2) – invece che al dominio catalitico. Questa attività di legame consente un’elevata selettività verso la TYK2 rispetto ad altri enzimi tirosin-chinasici. In saggi cellulari in vitro, deucravacitinib ha mostrato una selettività da 100 a 2000 volte per TYK2 rispetto a JAK 1/2/3 e ha dimostrato un’attività minima o nulla nei confronti di JAK 1/2/3. Quando si lega a TYK2, deucravacitinib induce un cambiamento di conferma e blocca il dominio regolatorio di TYK2 in una conferma inibitoria con il dominio catalitico, intrappolando TYK2 in uno stato inattivo. L’inibizione di TYK2 porta alla downregulation della via IL-23/TH17, della segnalazione di IL-12, della via dell’interferone di tipo 1 e dell’attivazione dei cheratinociti.
Informazioni sugli studi POETYK PSO-1 e POETYK PSO-2
Gli studi clinici di Fase 3 POETYK PSO-1 e POETYK PSO-2 hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di Sotyktu (6 mg una volta al giorno) rispetto a placebo e apremilast (30 mg due volte al giorno) in pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. Entrambi sono stati studi di Fase 3 multinazionali, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con un comparatore attivo, della durata di 52 settimane. POETYK PSO-2 prevedeva un periodo di sospensione randomizzata e un periodo di ritrattamento dopo la Settimana 24.
In totale, 664 pazienti sono stati arruolati in POETYK PSO-1 e 1.020 pazienti sono stati arruolati in POETYK PSO-2. Tutti i partecipanti erano affetti da patologie moderate-severe. Tutti i partecipanti erano affetti da psoriasi a placche da moderata a grave ed erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica. I pazienti avevano un coinvolgimento della superficie corporea ≥10%, un punteggio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥12 e una valutazione globale statica del medico (sPGA) ≥3 (moderata o grave).
Gli endpoint co-primari di POETYK PSO-1 e POETYK PSO-2 sono stati la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’Indice di Area e Severità della Psoriasi 75 e la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio di Physician’s Global Assessment statico di 0 o 1 alla Settimana 16 rispetto al placebo. Gli endpoint secondari chiave includevano la percentuale di pazienti che hanno raggiunto PASI 75, PASI 90 e sPGA 0/1 rispetto a Otezla alla Settimana 16 e alla Settimana 24.
Le risposte si sono mantenute fino alla settimana 52, in quanto l’82% (187/228) dei pazienti che hanno raggiunto PASI 75 con deucravacitinib alla settimana 24 hanno mantenuto la risposta alla Settimana 52 in POETYK PSO-1. In POETYK PSO-2, l’80% (119/148) dei pazienti che hanno continuato la terapia con Sotyktu ha mantenuto la risposta PASI 75 rispetto al 31% (47/150) dei pazienti a cui è stato ritirato deucravacitinib .
Alla settimana 16, si sono verificate infezioni nel 29% dei pazienti trattati con Sotyktu rispetto al 22% di quelli trattati con placebo. La maggior parte delle infezioni era non grave e di gravità da lieve a moderata e non ha portato all’interruzione di deucravacitinib. Infezioni gravi sono state riportate in cinque pazienti che hanno ricevuto deucravacitinib e in due pazienti trattati con placebo. Fino alla 52a settimana, le infezioni gravi più comuni riportate sono state polmonite e COVID-19. In tre pazienti trattati con deucravacitinib sono stati segnalati tumori maligni (escluso il cancro della pelle non melanoma).