Asma grave: nuove analisi dello studio NAVIGATOR di fase 3 e un’analisi dello studio CASCADE di fase 2 documentano il beneficio del trattamento con tezepelumab
Nel corso del Congresso ERS sono stati resi noti i risultati di nuove analisi dello studio NAVIGATOR di fase 3 e un’analisi dello studio CASCADE di fase 2 che hanno documentato il beneficio del trattamento con tezepelumab su diversi aspetti legati alla malattia asmatica.
Ecco, di seguito, una breve disamina dei poster presentati al Congresso.
Studio NAVIGATOR e obiettivi analisi
Tezepelumab è un anticorpo monoclonale umano che blocca l’attività della linfopoietina timica stromale (TSLP), una citochina epiteliale implicata nella patogenesi dell’asma.
Nello studio di fase III NAVIGATOR, tezepelumab ha ridotto in modo statisticamente significativo il tasso annualizzato di riacutizzazioni asmatiche (AAER) del 56% rispetto al placebo in pazienti con asma grave non controllato, indipendentemente dai livelli di eosinofili al basale (BEC) o dai livello di FeNO.
NAVIGATOR è uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, controllato vs. placebo.
I pazienti inclusi nel trial erano tutti non fumatori, di età compresa tra i 12 e gli 80 anni, con asma confermato mediante diagnosi medica. Prima del consenso informato, questi pazienti erano in trattamento con dosaggi medi-elevati di steroidi inalatori (dose giornaliera di fluticasone propionato ≥500 µg o equivalenti) da almeno 12 mesi e con uno o più farmaci aggiuntivi di controllo, con o senza corticosteroidi, da almeno 3 mesi.
Per essere inclusi nello studio i pazienti dovevano aver sperimentato: almeno due episodi documentati di riacutizzazione nei 12 mesi precedenti la data del consenso informato che avevano portato ad uno degli esiti seguenti:
– ospedalizzazione
– visita in Medicina d’Urgenza che aveva comportato il trattamento con steroidi sistemici per almeno 3 giorni consecutivi
– impiego di steroidi sistemici per almeno 3 giorni consecutivi
Lo studio ha reclutato un numero pressochè simile di pazienti con BEC ≥ o < 300 cellule/µl.
I pazienti erano stati randomizzati a trattamento con tezepelumab 210 mg o con placebo sottocute ogni 4 settimane per 52 settimane.
Gli obiettivi delle due analisi di questo trial sono stati quelli valutare gli effetti di tezepelumab: 1) sul tasso di eventi CompEx; 2) sul tasso di riacutizzazioni asmatiche stagionali.
1. Effetto tezepelumab su outcome composito CompEx
Definizione e analisi di CompEx
CompEx è un endpoint composito di recente introduzione, rappresentato da un evento di riacutizzazione asmatica (definito come nei criteri di inclusione nel trial) e/o da un evento di peggioramento acuto (definito in base al soddisfacimento di almeno due criteri registrati nel diario del paziente – es: misure di picco del flusso espiratorio (PEF), impiego di farmaci per alleviare la sintomatologia, sintomi percepiti) per determinare l’efficacia di un trattamento contro l’asma.
CompEx, dunque, combina le informazioni relative al deterioramento della funzione polmonare e al maggior utilizzo di trattamenti di alleviamento della sintomatologia registrati dai pazienti con la misura tradizionale delle esacerbazioni severe di malattia.
Il vantaggio di questo endpoint consiste nella possibilità di intercettare l’efficacia del trattamento in corso di valutazione clinica senza dipendere esclusivamente dalla valutazione della riduzione degli episodi di riacutizzazione severa, notoriamente molto sporadici (di qui la necessità di avere grandi numeri di pazienti nei trial clinici per poter rilevare l’esistenza di differenze di efficacia tra i vari interventi).
I ricercatori hanno valutato, pertanto:
o Il tasso annualizzato di eventi CompEx ad un anno nella popolazione in toto dello studio NAVIGATOR e nei pazienti stratificati in base ai livelli di BEC e di FeNO
o La presenza di differenze tra il numero e il tasso annualizzato di eventi CompEx ad un anno e l’AAER ad un anno (endpoint primario dello studio NAVIGATOR)
o Il tempo al primo evento CompEx nei diversi gruppi di trattamento
L’analisi ha preso in considerazione 1.059 pazienti (528 trattati con tezepelumab e 531 con placebo), con caratteristiche cliniche e demografiche sovrapponibili tra gruppi.
Eventi CompEx e riacutizzazioni nella popolazione di pazienti in toto
Tezepelumab ha ridotto il tasso annualizzato di eventi CompEx e l’AAER (endpoint primario dello studio NAVIGATOR ad un anno rispetto a placebo del 55% (IC95%: 45–62) e del 56% (IC95%= 47-63), rispettivamente.
In particolare, il numero di eventi e il tasso annualizzato di eventi sono risultati maggiori considerando il CompEx rispetto alle riacutizzazioni nella popolazione dello studio NAVIGATOR in toto.
Sia il numero di eventi che il tasso annualizzato di eventi sono risultati inferiori con tezepelumab rispetto al gruppo placebo per tutte le componenti del CompEx considerate.
Inoltre, sono stati registrati tempi più lunghi al primo evento CompEx con tezepelumab rispetto al gruppo placebo (OR= 0,6; IC95%= 0,52-0,7).
Eventi CompEx per sottogruppi di pazienti
Tezepelumab ha ridotto il tassp annualizzato di eventi CompEx ad un anno rispetto al gruppo placebo, indipendentemente dalla conta di eosinofili e dai livelli di FeNO.
Messaggi chiave
In conclusione, tezepelumab ha ridotto il tasso di eventi CompEx ad un anno vs. placebo, indipendentemente dalla conta di eosinofili nel sangue e dei livelli di FeNO al basale.
La riduzione del tasso di eventi di ingravescenza acuta dell’asma è risultata simile, per entità, a quella osservata della riduzione del tasso di riacutizzazioni asmatiche.
Tezepelumab, inoltre, ha ritardato il tempo al primo evento CompEx rispetto al gruppo placebo.
Questi risultati, nel complesso, dimostrano l’efficacia del farmaco in un’ampia popolazione di pazienti adulti e adolescenti con asma grave non controllato.
2. Effetto tezepelumab su riacutizzazioni stagionali asma (2)
Razionale ed endpoint considerati
In letteratura è documentata da tempo l’esistenza di variazioni stagionali nella manifestazione di episodi di riacutizzazione asmatica, con recrudescenza di questi fenomeni nella stagione autunnale ed invernale rispetto alle altre due.
E’ stato ipotizzato che tali variazioni dipendano da cambiamenti di esposizione agli aero-allergeni e dalla presenza di infezioni virali respiratorie.
Per valutare l’effetto del tezepelumab sulle riacutizzazioni stagionali asmatiche, i ricercatori hanno raggruppato i pazienti dello studio NAVIGATOR in base alla conta di eosinofili al basale (BEC: <300 cellule/µl e ≥300 cellule/µl) e determinato l’AAER dei singoli gruppi.
Caratteristiche cliniche e demografiche iniziali
Su 1.059 pazienti dello studio NAVIGATOR considerati per questa analisi post-hoc, 618 (58%) presentavano una conta di eosinofili al basale (BEC) <300 cellule/µl e 441 (42%) una conta ≥300 cellule/ µl.
Per quanto le caratteristiche cliniche e demografiche dei gruppi in studio fossero sostanzialmente sovrapponibili, nei pazienti con una conta BEC ≥300 cellule/µl i sono stati registrati livelli più elevati di FeNO e di IgE, nonché un numero maggiore di pazienti con più di due episodi di riacutizzazione asmatica nei 12 mesi precedenti l’inizio del trattamento, rispetto a quelli con una conta BEC <300 cellule/µl.
AAER stagionale
Nel gruppo placebo sono state rilevate variazioni stagionali di AAER, con un picco in inverno, indipendentemente dalla conta BEC.
Tezepelumab ha ridotto l’AAER rispetto al placebo in tutte le stagioni dell’anno, indipendentemente dalla conta di eosinofili al basale.
Nello specifico, i ricercatori hanno documentato le maggiori variazioni di AAER con tezepelumab rispetto a placebo nei pazienti con conta di eosinofili al basale ≥300 cellule/µl rispetto a quelli con BEC <300 cellule/µl.
Episodi di esacerbazione per ciascuna stagione e nel corso dell’anno
E’ stato rilevato un numero medio di giorni con riacutizzazione inferiore con tezepelumab rispetto al placebo in tutte le stagioni dell’anno, indipendentemente dalla conta di eosinofili al basale.
Infine, la proporzione di pazienti con almeno una riacutizzazione di malattia è risultata generalmente più bassa con tezepelumab che con placebo nel corso di tutto l’anno, indipendentemente dai sottogruppi diversi per BEC.
Messaggi chiave
Da questa analisj post-hoc è emersa l’esistenza di fluttuazioni stagionali delle riacutizzazioni nei pazienti dello studio NAVIGATOR indipendentemente dalla conta di eosinofili al basale.
Tezepelumab, durante tutte le stagioni dell’anno e indipendentemente dalla conta di eosinofili al basale, ha ridotto il tasso di riacutizzazioni, il numero medio di giorni con riacutizzazione di malattia per paziente e la proporzione di pazienti con almeno un episodio di riacutizzazione, rispetto al placebo.
Studio CASCADE e obiettivi dell’analisi post-hoc
I tappi di muco a livello delle vie aeree respiratorie sono notoriamente associati ad infiammazione eosinofilica delle vie aeree respiratorie e alla loro ostruzione nei pazienti asmatici.
Fino ad ora l’effetto del trattamento sui tappi di muco non era stato oggetto di studio nei trial clinici randomizzati sull’impiego di farmaci biologici nell’asma.
Lo studio di fase II CASCADE ha dimostrato la capacità di tezepelumab di ridurre la conta di eosinofili a livello sottomucosale, rispetto al gruppo placebo, in pazienti con asma moderato-severo non controllato.
CASCADE è un trial randomizzato e controllato, in doppio cieco, nel corso del quale pazienti adulti (18-75) asmatici sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con tezepelumab 210 mg o con placebo sottocute ogni 4 settimane per 28 settimane.
In questa analisi presentata al Congresso, i ricercatori hanno valutato la presenza di tappi di muco a livello polmonare prima e dopo trattamento con tezepelumab, avvalendosi del ricorso alla Tc in pazienti con asma moderato-severo.
La presenza di tappi di muco è stata valutata mediante punteggio al basale e alla fine del trattamento in 18 segmenti polmonari mediante ricorso all’imaging mediante Tc.
I tappi di muco erano definiti come opacità che occludono completamente il lume di una via respiratoria o subsegmentale.
Su 116 pazienti inizialmente randomizzati a trattamento con tezepelumab o placebo, sono risultate disponibili le scansioni Tc di 91 pazienti all’inizio e di 82 alla fine del trattamento assegnato dalla randomizzazione.
Risultati principali
I punteggi relativi al processo di formazione di tappi di muco sono risultati ridotti nei pazienti trattati con tezepelumab (n=37) rispetto a quelli del gruppo placebo (n=45) (p=0,0007).
Al basale, il punteggio relativo al muco correlava positivamente con alcuni marker di infiammazione (eosinofili del sangue, neurotossina derivata dagli eosinofili, FeNO, IL-5 e IL-13) e negativamente con la funzione polmonare (FEV1 and FEF25–75%).
Da ultimo, la riduzione del punteggio relativa al muco, ottenuta con tezepelumab, è risultata correlata con i miglioramenti dei parametri di funzione polmonare sopra indicati.
Messaggio chiave
Dai risultati di questa analisi post-hoc dello studio CASCADE emerge come tezepelumab sia il primo farmaco biologico ad aver dimostrato in un trial clinico randomizzato di essere in grado di ridurre il processo di formazione di muco a livello delle vie aeree respiratorie polmonari in pazienti con asma severo non controllato.
Bibliografia
1) Brusselle G et al. Effect of tezepelumab on a composite of severe asthma exacerbations and acute worsening events, CompEx, in the phase 3 NAVIGATOR study. Poster session. ERS 2022
2) Corren J et al. Effect of tezepelumab on seasonal exacerbations in patients with severe,
uncontrolled asthma grouped by blood eosinophil count. Poster session. ERS 2022
3) Nordenmark LH et al. Late Breaking Abstract – Tezepelumab reduces mucus plugging in patients with uncontrolled, moderate-to-severe asthma: the phase 2 CASCADE study. Abstract session; ERS 2022