Tofersen di Biogen, in fase di sviluppo per una rara forma di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), rallenta il declino della malattia
Una revisione approfondita dei dati cardine di un anno indica che il tofersen di Biogen, in fase di sviluppo per una rara forma di sclerosi laterale amiotrofica (SLA), rallenta il declino della malattia attraverso l’abbassamento della proteina SOD1 e dei livelli di neurofilamenti.
Le riduzioni più significative si sono verificate quando il farmaco è stato utilizzato per un intervento precoce.
Biogen ha pubblicato sul New England Journal of Medicine l’analisi dei dati dello studio di Fase III VALOR SOD1-ALS e dello studio di estensione in aperto (OLE).
I dati dimostrano che l’inizio precoce del trattamento con tofersen ha rallentato il declino dei pazienti nelle misure critiche di funzionalità e forza nei soggetti con diagnosi di SLA da superossido dismutasi 1 (SOD1), una forma genetica della malattia.
L’analisi, che ha aggiustato i livelli di neurofilamenti come marker del tasso di progressione della malattia, sembra supportare questa conclusione.
I dati dello studio e dell’OLE hanno mostrato che i livelli di proteina SOD1 si sono ridotti del 33% nei pazienti che hanno iniziato il trattamento precocemente, mentre quelli che hanno iniziato il trattamento in un secondo momento hanno registrato solo una riduzione del 21%.
I livelli plasmatici di neurofilamenti si sono ridotti del 51% nel gruppo che ha iniziato il trattamento precocemente, rispetto al 41% della coorte che ha ricevuto il farmaco più tardi.
La SOD1-ALS è causata da mutazioni nel gene SOD1. Colpisce circa il 2% di tutti i pazienti affetti da SLA a livello globale, con aspettative di vita molto variabili. Alcuni pazienti sopravvivono meno di un anno dopo la diagnosi. Attualmente non esiste un trattamento mirato per la SOD1-ALS.
Sviluppato da Biogen e Ionis Pharmaceuticals, tofersen è un farmaco antisenso che lega e degrada l’mRNA della SOD1 per ridurre la sintesi della proteina SOD1.
Quando i risultati di VALOR sono stati annunciati per la prima volta nel 2021, lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario. Tuttavia, all’epoca, le aziende avevano indicato tendenze positive per quanto riguarda gli endpoint secondari.
Il fattore neurofilamento
Merit Cudkowicz, professore di Harvard, co-principale sperimentatore dello studio VALOR e presidente della cattedra di neurologia del Massachusetts General Hospital, ha dichiarato che l’abbassamento del neurofilamento e i dati clinici evidenziano il potenziale del tofersen per i pazienti affetti da SLA.
Il neurofilamento è un marcatore del danno assonale e della neurodegenerazione.
“Per alcuni farmaci, il neurofilamento potrebbe rivelarsi un potente marcatore surrogato”, ha detto Cudkowicz a BioSpace. “Un farmaco che agisce proprio sul motoneurone, sulla causa della malattia, come il tofersen, può ridurre il danno ai motoneuroni e quindi abbassare i livelli di neurofilamento”.
Altri farmaci, come quelli che agiscono sulla neuroinfiammazione, possono rallentare la progressione e la diffusione senza influenzare il neurofilamento”, ha osservato.
Timothy Miller, medico, sperimentatore principale di VALOR e co-direttore del Centro SLA della Washington University School of Medicine di St. Louis, “C’è un abbassamento sostanziale dei livelli di neurofilamento, che interpreto come un potenziale rallentamento del processo patologico sottostante. Questo è chiaramente un buon segno perché rallenta il processo neurodegenerativo”, ha dichiarato.
Cudkowicz ha spiegato che con il tofersen il cambiamento del neurofilamento è avvenuto per primo, mentre gli effetti clinici si sono manifestati successivamente. Alcuni motoneuroni potrebbero non essere salvabili con il trattamento, mentre altri potrebbero esserlo, con il risultato di una potenziale stabilizzazione dopo il declino. L’esperta avverte che al momento questa rimane un’ipotesi “ma che ha senso dal punto di vista clinico”.
Cudkowicz ha aggiunto che si tratta anche di un argomento a favore di un intervento più precoce. Lo studio ATLIS sta valutando il tofersen in persone pre-sintomatiche con mutazioni SOD1. “Anche questo ci darà molte informazioni, ma ci vorrà tempo”, ha detto.
Cudkowicz ha osservato che la maggior parte degli studi clinici sta misurando il neurofilamento, il che significa che entro un anno o poco più ci saranno più dati a disposizione per determinare questo percorso.
Anche se l’idea è supportata da ulteriori dati, tuttavia, Cudkowicz ha detto che non sarebbe saggio buttare via i farmaci che non abbassano il neurofilamento.
Biogen e Ionis mirano a ottenere l’approvazione normativa sulla base dell’uso del neurofilamento come biomarcatore surrogato che ha una ragionevole probabilità di prevedere un beneficio clinico.
A luglio, la FDA ha concesso la revisione prioritaria della domanda di registrazione di tofersen. La data del PDUFA è stata fissata per il 25 gennaio 2023.