Risultati istologici positivi dello studio di fase 2 (DESTINY-1) per il trattamento della NASH con un nuovo stereoisomero R del pioglitazone stabilizzato con deuterio
Sono stati annunciati i risultati istologici positivi dello studio di fase 2 (DESTINY-1) per il trattamento della NASH con un nuovo stereoisomero R del pioglitazone stabilizzato con deuterio. È stato raggiunto l’endpoint primario di efficacia per la riduzione del contenuto di grasso epatico a 36 settimane a tutte le dosi.
I risultati dell’istologia da biopsie epatiche accoppiate hanno mostrato un forte miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH, coerentemente con la riduzione dose-dipendente di tutti i biomarcatori correlati alla fibrogenesi e ai punteggi di rischio di fibrosi; è stato anche osservato un miglioramento in altri componenti dell’istologia della NASH.
Ulteriori benefici sono stati osservati sul controllo del glucosio (HbA1c) e su molteplici indici di sensibilità all’insulina.
Lo studio convalida l’ipotesi che questa molecola combina l’efficacia sul fegato e sugli endpoint metabolici con un ridotto potenziale di effetti collaterali dei PPARγ (aumento di peso ed edema).
POXEL SA, l’azienda biofarmaceutica che si sta occupando dello sviluppo clinico di questo nuovo farmaco, sviluppa trattamenti innovativi per malattie croniche gravi con fisiopatologia metabolica, tra cui steatoepatite non alcolica (NASH) e malattie metaboliche rare.
“Gli effetti positivi del pioglitazone in 6 studi precedenti indipendenti in cui i pazienti con NASH sono stati valutati tramite biopsia epatica hanno spinto lo studio su PXL065 (questo è il nome ad oggi della molecola in studio) in pazienti con NASH e fibrosi. PXL065 si differenzia dal pioglitazone in base alla sua farmacologia distinta e al minor potenziale di effetti collaterali mediati da PPARγ”, ha affermato Stephen Harrison, ricercatore principale di questo studio. “I risultati dell’endpoint primario osservati sulla riduzione del contenuto di grasso nel fegato insieme agli altri risultati positivi osservati nell’analisi secondaria delle caratteristiche istopatologiche chiave della NASH e della fibrosi sono promettenti. Se abbinato ai benefici osservati nel controllo glicemico e a un ottimo profilo di sicurezza e tollerabilità, sono giustificati studi più ampi sulla NASH.
L’azienda sottolinea che sulla base della comprovata efficacia del pioglitazone nella NASH, PXL065 potrebbe diventare un prodotto chiave per il trattamento della NASH, da solo e in combinazione con altre modalità di trattamento e che inizieranno a dialogare per perseguire un potenziale programma cardine nella NASH, sfruttando il percorso normativo apposito dell’FDA e l’ampio database di sicurezza del pioglitazone come medicinale approvato per il diabete di tipo 2 che rappresenterebbe un potenziale accelerato.
Riepilogo dei risultati dello studio di fase 2 (DESTINY-1)
DESTINY-1 è uno studio di fase 2, della durata di 36 settimane, randomizzato, dose-ranging, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di PXL065 in pazienti con NASH non cirrotica provata da biopsia in più siti clinici negli Stati Uniti. L’endpoint primario dello studio ha misurato la variazione relativa nella percentuale del contenuto di grasso del fegato sulla base della frazione di grasso di densità protonica stimata mediante risonanza magnetica (MRI-PDFF). Lo studio ha anche valutato gli effetti di PXL065 sull’istologia epatica e su altri biomarcatori metabolici e non metabolici.
117 soggetti sono stati randomizzati a uno dei 4 bracci di trattamento giornalieri (QD) (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg, placebo). L’analisi dei cambiamenti istologici si è basata su biopsie epatiche accoppiate in PXL065 rispetto a pazienti con NASH trattati con placebo prima e dopo il periodo di trattamento di 36 settimane. Questo studio non è stato potenziato per rilevare cambiamenti statisticamente significativi negli endpoint istologici.
Il miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio senza peggioramento della NASH, un endpoint riconosciuto dalla FDA per l’approvazione, si è raggiunto nel 31-50% dei pazienti nei bracci di studio PXL065 rispetto al 17% con il placebo.
In tutti i bracci di trattamento con la molecola oggetto di studio (dati aggregati), il 39% dei pazienti ha avuto un miglioramento della fibrosi pari o superiore a 1 stadio senza peggioramento della NASH (%) rispetto al 17% con il placebo.
Il peggioramento della fibrosi di almeno 1 stadio è stato osservato nel 9-12% dei pazienti nei bracci PXL065 rispetto al 26% con il placebo.
Un miglioramento superiore a 2 punti nel punteggio di attività NAFLD (NAS) senza peggioramento della fibrosi è stato osservato nel 50% dei pazienti trattati con PXL065 ai livelli di dose di 15 e 22,5 mg rispetto al 30% con il placebo.
In tutti i bracci di trattamento PXL065 (dati aggregati), il 26% dei pazienti ha raggiunto la risoluzione della NASH con un miglioramento della fibrosi ≥1 stadio rispetto al 13% con il placebo.
Cambiamenti nel grasso epatico e marcatori chiave di fibrosi e danno epatico
L’endpoint primario di efficacia è stato raggiunto: è stata osservata una diminuzione relativa media statisticamente significativa (da p=0,024 a p=0,008) rispetto al placebo dal 21% al 25% del contenuto di grasso epatico dal basale a 36 settimane a tutte le dosi di PXL065. Il 40% dei pazienti che hanno ricevuto PXL065 alla dose di 22,5 mg ha ottenuto una riduzione relativa >30% del contenuto di grasso epatico (precedentemente riportato).
I soggetti che hanno manifestato una diminuzione dell’ALT di oltre -17U/L erano numericamente più elevati nei gruppi PXL065 (dal 38% al 54%) rispetto al placebo (26%) (riportati in precedenza).
Sono state anche osservate diminuzioni statisticamente significative dose-dipendenti di PIIINP (biomarcatore di fibrogenesi, p=0,02 a 22,5 mg) e del punteggio di fibrosi NAFLD (p=0,04 a 22,5 mg) insieme a tendenze favorevoli per miglioramenti dose-dipendenti in altri marcatori di fibrogenesi/rischio di fibrosi (sono stati osservati ProC31, ELF, Fib4).
Parametri metabolici
È stata osservata una diminuzione dose-dipendente dell’HbA1c (fino allo 0,41 % aggiustato per il placebo; p=0,003 a 22,5 mg); nei pazienti con coesistente diabete di tipo 2, la variazione aggiustata per il placebo è stata fino a -0,56%. Dati i valori basali di HbA1c che indicano un buon controllo glicemico sui trattamenti esistenti per il diabete di tipo 2 (6,1-6,3% in totale; 6,6-7,4% nel T2D), questi effetti sono potenzialmente clinicamente significativi.
Sono stati inoltre osservati miglioramenti nei livelli di insulina e negli indici di sensibilità all’insulina (HOMA-IR, Adipo-IR, QUICKI).
E’ stato anche visto un modesto aumento del livello di adiponectina plasmatica fino a +5,26 ug/mL (p<0,0001 rispetto al placebo a 22,5 mg); coerente con un grado limitato di attivazione di PPARγ e un profilo di sicurezza osservato con ridotto potenziale di aumento di peso o edema periferico.
Sicurezza e tollerabilità
Non vi è stato alcun aumento dose-dipendente del peso corporeo: è stato osservato un aumento minimo della media dei minimi quadrati di 0,68 kg alla dose massima di 22,5 mg rispetto al placebo (riportato in precedenza).
È stata osservata una bassa incidenza di edema senza trattamento osservato o relazione dose rispetto al placebo (riportato in precedenza).
Rispetto ad altre misure di sicurezza, PXL065 è risultato generalmente sicuro e ben tollerato; il numero di pazienti che presentavano eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (TESAE) era simile in tutti i gruppi, incluso il placebo senza effetto dose. Nessuno era correlato al trattamento (precedentemente segnalato).
Farmacocinetica
Come previsto, le misurazioni farmacocinetiche hanno mostrato livelli di farmaco proporzionali alla dose con il grado desiderato di maggiore esposizione al pioglitazone R-stereoisomero e una ridotta esposizione allo S-stereoisomero (PPARγ attivo) (riportato in precedenza).
I risultati completi della fase 2 saranno presentati in un prossimo incontro scientifico.
Informazioni su PXL065
PXL065 è un nuovo pioglitazone R stabilizzato con deuterio brevettato. Sebbene il pioglitazone non sia approvato dalla FDA per il trattamento della NASH, è il farmaco più studiato per la NASH; in più studi precedenti, sono stati dimostrati miglioramenti nell’istologia epatica, inclusa la riduzione della fibrosi. Il pioglitazone è l’unico farmaco raccomandato per i pazienti affetti da NASH con prova di biopsia dalle Practice Guidelines pubblicate dall’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e dall’European Association for the Study of the Liver (EASL). L’uso off-labeldi pioglitazone per la NASH, tuttavia, è stato limitato a causa degli effetti collaterali correlati a PPARγ, che includono aumento di peso, fratture ossee e ritenzione di liquidi.
Il pioglitazone è una miscela 1:1 di due composti speculari (stereoisomeri R e S) che si convertono in vivo. Usando il deuterio, l’azienda Poxel ha stabilizzato ogni stereoisomero e ne ha caratterizzato le diverse proprietà farmacologiche. In studi in vitro, è stato dimostrato che PXL065 prende di mira le vie non genomiche tra cui il vettore del piruvato mitocondriale (MPC) e l’acil-CoA sintetasi 4 (ACSL4). In modelli animali preclinici, PXL065 mostra efficacia nella NASH associata al pioglitazone senza aumento di peso significativo o ritenzione di liquidi, effetti collaterali associati all’S-stereoisomero.
I risultati della fase 2 della NASH (studio DESTINY 1) disponibili fino ad oggi mostrano effetti statisticamente significativi di PXL065 sul contenuto di grasso del fegato, biomarcatori correlati al rischio di fibrogenesi-fibrosi epatica, nonché effetti positivi sulla fibrosi ed altri parametri chiave basati sull’analisi istologica.
Rispetto ai dati pubblicati per pioglitazone, era evidente anche un ridotto potenziale di aumento di peso ed edema. Sulla base dei risultati preclinici di fase 1 e fase 2, Poxel ritiene che PXL065 possa avere un profilo terapeutico migliore del pioglitazone per la NASH e possa anche avere proprietà adatte per un ulteriore sviluppo in altre indicazioni, inclusa l’adrenoleucodistrofia (ALD).