Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale (IB-IIIA) portatore di mutazioni del gene EGFR: osimertinib riduce il rischio recidive
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale (IB–IIIA) portatore di mutazioni del gene EGFR, e radicalmente operato, il trattamento adiuvante con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) di terza generazione osimertinib conferma di migliorare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e di ridurre il rischio di recidiva e decesso, anche a livello del sistema nervoso centrale (SNC). Lo evidenziano i risultati aggiornati dello studio di fase 3 ADAURA, con un follow-up di 4 anni, da poco presentati a Parigi al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).
A 2 anni dalla pubblicazione dei risultati dell’analisi primaria sul New England Journal of Medicine nel 2020, e dopo che tutti i pazienti hanno potuto completare i 3 anni di terapia adiuvante, nella nuova analisi osimertinib ha mostrato di ridurre il rischio di recidiva o di morte fino al 77% e praticamente di raddoppiare, rispetto al placebo, la percentuale di pazienti vivi e liberi da malattia a 4 anni, che è risultata del 70-73%.
Inoltre, la DFS mediana nei pazienti trattati con osimertinib è risultata di circa 5 anni e mezzo, triplicata rispetto ai controlli nel sottogruppo di pazienti con malattia in stadio II e IIIA e più che raddoppiata nella popolazione complessiva dello studio.
Al congresso sono stati anche presentati i risultati un’ulteriore analisi esplorativa pre-pianificata dello studio ADAURA che hanno mostrato come nei pazienti con tumore in stadio II-IIIA il trattamento adiuvante con osimertinib abbia ridotto del 76% il rischio di recidiva a livello dell’SNC. Questo tipo di recidiva è una complicanza frequente nei pazienti con tumore del polmone EGFR-mutati ed è associata a una prognosi particolarmente sfavorevole.
Rafforzato il ruolo di osimertinib adiuvante come standard of care
«Questi dati aggiornati rafforzano il ruolo di osimertinib adiuvante come standard of care per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutato in stadio IB-IIIA dopo la resezione completa del tumore, e la chemioterapia adiuvante, se indicata», ha affermato a conclusione della sua presentazione Masahiro Tsuboi, del National Cancer Center Hospital East di Kashiwa, in Giappone.
Osimertinib adiuvante ora disponibile anche in Italia
Quasi in concomitanza con la presentazione dei risultati aggiornati di ADAURA all’ESMO, la Agenzia Italiana del farmaco ha approvato la rimborsabilità di osimertinib come trattamento adiuvante per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio precoce (IB-IIIA) EGFR-mutato.
Lo studio ADAURA
Lo studio ADAURA (NCT02511106) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, che ha coinvolto 682 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IB, II o IIIA, con istologia non squamosa e portatore di una mutazione dell’EGFR confermata (delezioni dell’esone 19 o la mutazione L858R dell’esone 21), sottoposti a una resezione completa del tumore primitivo con pieno recupero dall’intervento chirurgico e in buone condizioni generali (PS WHO 0-1).
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento adiuvante con osimertinib 80 mg oppure un placebo una volta al giorno, fino alla comparsa di una recidiva o fino a quando il paziente soddisfaceva i criteri per l’interruzione del trattamento, per un massimo di 3 anni. La chemioterapia adiuvante era consentita, ove indicata.
Lo studio ha arruolato pazienti di oltre 200 centri in 26 Paesi, distribuiti fra Stati Uniti, Europa, Sud America, Asia e Medio Oriente. Endpoint primario era la DFS nei pazienti con tumore in stadio II o IIIA, mentre l’endpoint secondario principale era la DFS nella popolazione complessiva dello studio (pazienti con tumore con stadio IB, II e IIIA). Un altro endpoint secondario importante, tuttora in fase di valutazione, è la sopravvivenza globale (OS).
Analisi dei dati a 4 anni
Nel 2020 sono stati pubblicati sul Nejm i risultati dell’analisi primaria, che hanno dimostrato come nella popolazione dello studio ADAURA il trattamento adiuvante con osimertinib abbia prodotto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della DFS rispetto al placebo.
A Parigi, Tsuboi ha presentato un’analisi aggiornata dei dati finali di DFS, con una maturità del 50%, un’analisi esplorativa pre-specificata dei pattern di recidiva e dati aggiornati sul profilo di sicurezza, con 2 anni ulteriori di follow-up rispetto all’analisi primaria.
Rischio di recidiva e decesso ridotto del 73-77% con osimertinib adiuvante
Nei pazienti con tumore in stadio II e IIIA trattati con osimertinib, l’OS mediana è risultata pari a 65,8 mesi, a fronte di 21,9 mesi nei controlli, differenza che si traduce in una riduzione del 77% (HR 0,23; IC al 95% 0,18-0,30) del rischio di recidiva o morte nel braccio trattato con il TKI rispetto al braccio placebo. Inoltre, sempre in questo sottogruppo, la DFS a 4 anni è risultata del 70% con osimertinib contro 29% con il placebo.
Nella popolazione complessiva dello studio (con tumori in stadio IB, II e-IIIA), l’OS mediana è risultata, di nuovo, pari a 65,8 mesi nel braccio osimertinib, contro 21,8 mesi nel braccio di controllo, con una riduzione del 73% (HR 0,27; IC al 95% 0,21-0,34) del rischio di recidiva o morte nel braccio sperimentale, mentre la DFS a4 anni è risultata rispettivamente del 73% contro 38%.
Inoltre, il beneficio di DFS offerto da osimertinib si è riscontrato in tutti i sottogruppi specificati nel protocollo, indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero fatto o meno anche la chemioterapia adiuvante, dal tipo di mutazione di EGFR (delezione dell’esone 19 o la mutazione L858R), dall’età (più o meno di 65 anni), dal sesso, dal fatto di essere o no fumatori e dallo stadio della malattia.
In particolare, la DFS a 4 anni è risultata dell’80% con osimertinib contro 60% con il placebo (HR 0,44) nel sottogruppo con tumore in stadio più iniziale (IB), rispettivamente del 75% contro 43% (HR 0,33) in quello con tumore in stadio II e del 66% contro 16% (HR 0,22) in quello con malattia più avanzata (stadio IIIA).
Analisi esplorativa sul rischio di recidiva nell’SNC
Nella popolazione complessiva dello studio, i pazienti che hanno sviluppato una recidiva sono stati meno numerosi nel braccio trattato con osimertinib rispetto al braccio di controllo: 27% contro 60%.
Analizzando i pattern di recidiva, Tsuboi e i colleghi hanno visto che le sedi più comuni di recidiva sono state in entrambi i bracci il polmone (12% con osimertinib e 26% con il placebo), i linfonodi (rispettivamente, 6% e 17%), e l’SNC (6% e 11%).
In particolare, 63 pazienti con tumore in stadio II o IIIA, di cui 22 nel braccio osimertinib e 41 nel braccio placebo, hanno avuto una recidiva nell’SNC o sono deceduti. La mediana di DFS nell’SNC non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci al momento dell’analisi dei dati. Tuttavia, a 4 anni, il 90% dei pazienti trattati con osimertinib risultava libero da malattia a livello encefalico rispetto al 75% dei controlli (HR 0,24; IC al 95% 0,14-0,42).
«L’encefalo è il primo organo dopo il polmone in cui si osserva una ricaduta di questo tipo di malattia e la possibilità di utilizzare piccole molecole, in questo caso un inibitore dell’EGFR di terza generazione come osmertinib, ha grande valore per la loro diffusibilità a livello cerebrale. Questi risultati sono importanti non solo per la DFS in sé stessa, ma anche ma anche per la qualità di vita dei pazienti», ha sottolineato De Marinis.
La probabilità stimata dai ricercatori di osservare una recidiva nell’SNC (in assenza di recidive al di fuori dell’SNC) a 36 mesi è risultata del 2% con osimertinib contro 13% con il placebo.
Inoltre, l’incidenza cumulativa di recidiva a livello dell’SNC è risultata sempre più bassa nel braccio trattato con il TKI rispetto al braccio di controllo.
Profilo di sicurezza di osimertinib coerente con i dati già noti
Nella nuova analisi presentata a Parigi, il profilo di sicurezza e tollerabilità di osimertinib e risultato coerente con quanto emerso in precedenza e non sono emerse problematiche nuove o inattese prolungando il follow-up.
I pazienti che hanno completato la durata prevista del trattamento adiuvante, 3 anni, sono stati più numerosi nel braccio osimertinib rispetto al braccio placebo (66% contro 41%) e anche la durata mediana di esposizione al trattamento è stata superiore con osimertinib: 35,8 mesi contro 25,1 mesi con il placebo.
Tra gli eventi avversi di particolare interesse, Tsuboi ha riferito che sono stati riportati 11 casi (3%) di pneumopatia interstiziale nel braccio trattato con osimertinib, ma tutti di grado lieve (1/2). Inoltre, è stato riscontrato un prolungamento del tratto QTc in 30 pazienti (9%) del braccio osimertinib e 8 (2%) del braccio di controllo.
Uno sguardo al futuro
Riguardi ai prossimi passi della ricerca, Tsuboi ha detto che bisognerà capire qual è la durata ottimale del trattamento con osimertinib e quali terapie somministrare dopo il TKI in caso di recidiva. Inoltre, il follow-up proseguirà per valutare se il trattamento adiuvante con osimertinib offra anche un beneficio di OS. I risultati di OS dovrebbero essere disponibili nel 2023.
L’autore ha concluso anticipando che è già partito un altro studio di fase 3, lo studio ADAURA2, (NCT05120349), nel quale si valuteranno gli effetti del trattamento adiuvante con osimertinib in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutato, in uno stadio più iniziale (IA2-IA3) rispetto a ai pazienti arruolati nello studio ADAURA.
Bibliografia
M. Tsuboi, Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089. Link