L’Fda ha approvato la sospensione orale Relyvrio (sodio fenilbutirrato/taurursodiolo) sviluppata da Amylyx Pharmaceuticals per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica
L’Fda ha approvato la sospensione orale Relyvrio (sodio fenilbutirrato/taurursodiolo) sviluppata da Amylyx Pharmaceuticals per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) negli adulti, rendendolo il primo nuovo farmaco da cinque anni a questa parte a ricevere l’approvazione degli Stati Uniti per la malattia mortale dei motoneuroni. Le azioni della società hanno guadagnato quasi il 14% in seguito alla notizia.
La tanto attesa decisione degli Stati Uniti arriva dopo che Amylyx ha ricevuto all’inizio del mese il sostegno di un gruppo consultivo della Fda, il secondo convocato per decidere sul farmaco quest’anno. Durante la prima riunione, svoltasi a marzo, una sottile maggioranza di membri del panel aveva ritenuto che Amylyx dovesse fornire maggiori prove per dimostrare l’efficacia del suo trattamento orale nel rallentare la progressione della SLA.
Relyvrio è una coformulazione orale a dose fissa di fenilbutirrato di sodio e taurursodiolo, noto anche come ursodoxicoltaurina. Mirando alle vie del reticolo endoplasmatico e della degenerazione neuronale dipendente dai mitocondri nella SLA, Relyvrio dovrebbe ridurre la morte e la disfunzione neuronale.
Relyvrio viene fornito in bustine monodose contenenti 3 g di fenilbutirrato di sodio e 1 g di taurursodiolo. Il contenuto della confezione deve essere mescolato con 8 once di acqua a temperatura ambiente e somministrato (prima di uno spuntino o di un pasto) per via orale o attraverso un tubo di alimentazione entro un’ora dalla preparazione. La dose iniziale raccomandata di Relyvrio per sospensione orale è di 1 bustina al giorno per le prime 3 settimane. Dopo 3 settimane, il dosaggio viene aumentato a 1 bustina due volte al giorno (dosaggio di mantenimento).
L’Fda ha usato la sua “flessibilità normativa”
Inizialmente Amylyx aveva presentato alla Fda dati che dimostravano che il suo farmaco, noto anche come AMX0035, aveva aiutato i pazienti a vivere una mediana “nominalmente significativa” di 4,8 mesi in più rispetto al placebo nello studio di Fase II CENTAUR. Alcune settimane dopo la riunione di marzo, l’Fda ha convocato un secondo AdCom per esaminare ulteriori analisi degli studi clinici di Amylyx.
Quando i consulenti dell’Fda si sono riuniti per la seconda volta all’inizio di questo mese, Amylyx ha dichiarato che una nuova analisi dello studio CENTAUR con estensione in aperto (OLE) ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza mediana stimato in 9,7 mesi rispetto al placebo. Tuttavia, proprio come all’inizio dell’anno, gli scienziati della FDA sono rimasti scettici nei confronti delle affermazioni dell’azienda. Tra i problemi evidenziati dalla nuova analisi, vi è il fatto che essa si basa su ipotesi su quale sarebbe stata la sopravvivenza dei pazienti CENTAUR assegnati al placebo se non fossero passati al farmaco di Amylyx nella parte OLE dello studio.
Nell’annunciare l’approvazione giovedì, la Fda ha dichiarato che “l’efficacia di Relyvrio per il trattamento della SLA è stata dimostrata” nello studio CENTAUR di 24 settimane, in cui 137 pazienti adulti sono stati randomizzati a ricevere il farmaco o il placebo. “I pazienti trattati con Relyvrio hanno registrato un tasso di declino più lento in una valutazione clinica del funzionamento quotidiano rispetto a quelli che hanno ricevuto un placebo”, ha osservato l’Fda, mentre “è stata osservata una sopravvivenza complessiva più lunga in un’analisi post hoc a lungo termine dei pazienti che hanno ricevuto inizialmente Relyvrio rispetto a quelli che hanno ricevuto un placebo”. L’agenzia ha aggiunto che “l’esercizio della flessibilità normativa nell’applicazione dei nostri standard statutari è appropriato” nell’approvazione di Relyvrio.
Dati che hanno portato all’approvazione del farmaco
L’approvazione è stata supportata dai dati dello studio di fase 2 CENTAUR (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03127514), uno studio a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato Relyvrio in pazienti adulti con SLA (N=137). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Relyvrio (n=89) o placebo (n=48) per 24 settimane (popolazione intent-to-treat [ITT]); le caratteristiche della malattia al basale sono risultate comparabili tra i due gruppi.
L’endpoint primario dello studio era il confronto del tasso di riduzione dei punteggi totali della scala ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) dal basale alla settimana 24 nella popolazione mITT. La scala ALSFRS-R è composta da 12 domande che valutano la motricità fine, grossolana, bulbare e respiratoria dei pazienti con SLA.
I risultati hanno mostrato una differenza statisticamente significativa nel tasso di riduzione del punteggio totale ALSFRS-R dal basale alla settimana 24 nel gruppo Relyvrio rispetto al gruppo placebo (differenza di trattamento, 2,32 punti [95% CI, 0,18-4,47]; P =.034).
Anche i risultati di un’analisi post hoc della sopravvivenza a lungo termine hanno dimostrato una sopravvivenza globale mediana più lunga nei pazienti trattati con Relyvrio rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. Va notato che questa analisi esplorativa deve essere interpretata con cautela, dati i limiti dei dati raccolti al di fuori di uno studio controllato.
Le reazioni avverse più comuni riportate con Relyvrio sono state diarrea, dolore addominale, nausea e infezione del tratto respiratorio superiore. Nei pazienti con disturbi che interferiscono con la circolazione degli acidi biliari, può esserci un rischio maggiore di peggioramento della diarrea. Inoltre, il prodotto ha un elevato contenuto di sale, per cui nei pazienti sensibili all’assunzione di sale si deve tenere conto della quantità di sodio assunta giornalmente.
Pressioni da parte dei gruppi di difesa
Billy Dunn, direttore dell’Office of Neuroscience del Center for Drug Evaluation and Research della FDA, ha dichiarato che “questa approvazione fornisce un’altra importante opzione terapeutica per la SLA, una malattia potenzialmente letale che attualmente non ha una cura”. L’agenzia ha anche dovuto affrontare le pressioni dei gruppi di difesa dei pazienti, tra cui l’Associazione SLA, che ha contribuito con 2,2 milioni di dollari allo sviluppo di Relyvrio. “Questa è una vittoria per l’intera comunità della SLA, che si è unita per chiedere un’approvazione anticipata”, ha dichiarato Calaneet Balas, direttore generale dell’Associazione SLA.
Amylyx ha dichiarato che “dopo aver preso in considerazione i suggerimenti di molte parti interessate in tutta la comunità della SLA negli Stati Uniti, [abbiamo] deciso di applicare a Relyvrio un prezzo inferiore a quello dell’ultimo prodotto approvato dalla FDA e disponibile per le persone affette da SLA”.
Il farmaco avrà un costo di circa 158.000 dollari per il primo anno di trattamento. Nel frattempo, la terapia è stata autorizzata a giugno dalle autorità canadesi con il nome di Albrioza, dove ha un prezzo annuale di circa 224.000 dollari canadesi (164.000 dollari) per paziente, anche se il prezzo finale negoziato nel Paese è soggetto a variazioni.
“La nostra priorità ora è garantire che gli adulti affetti da SLA negli Stati Uniti, i cui medici hanno prescritto Relyvrio, possano accedervi il più rapidamente possibile”, ha dichiarato Margaret Olinger, Chief Commercial Officer di Amylyx. Olinger ha precisato che “i medici potranno prescrivere immediatamente e prevediamo che le farmacie specializzate potranno iniziare a compilare le prescrizioni e a spedire Relyvrio alle persone affette da SLA nelle prossime quattro-sei settimane”. Marc Goodman, analista di SVB Securities, prevede che le vendite del prodotto negli Stati Uniti supereranno il miliardo di dollari nel 2026.
Nel frattempo, Amylyx dovrebbe completare uno studio di follow-up più ampio, denominato PHOENIX, alla fine del 2023 o all’inizio del 2024. Se la sperimentazione non avrà successo, l’azienda ritirerà volontariamente Relyvrio dal mercato, ha dichiarato il co-CEO Justin Klee durante la seconda udienza consultiva della FDA.